Um estudo para avaliar a farmacocinética do E2609 e seus metabólitos em indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada em comparação com indivíduos saudáveis

Critério de inclusão

1. Não fumante, masculino ou feminino, ≥18 anos e ≤70 anos de idade no momento do consentimento informado e com índice de massa corporal (IMC) de até 40 kg/m2, inclusive.
2. Para as Coortes 1 e 2: insuficiência hepática leve ou moderada estável em conformidade com a classe A ou B de Child-Pugh, respectivamente, documentada por histórico médico, exame físico e 1 ou mais dos seguintes procedimentos diagnósticos documentados nas notas médicas: biópsia hepática, computadorizada tomografia computadorizada (TC), imagem por ressonância magnética (MRI), ultrassonografia, cintilografia hepática/baço com radionuclídeos ou laparoscopia abdominal. Os participantes cujas imagens do fígado foram feitas há mais de 1 ano ou cujos resultados anteriores não estavam disponíveis devem fazer uma ultrassonografia hepática para garantir que a estrutura do fígado seja consistente com o diagnóstico de insuficiência hepática e que não haja características de exclusão.
3. Para as Coortes 1C e 2C: participantes saudáveis ​​pareados com participantes com insuficiência hepática leve ou moderada em relação à idade (±10 anos), peso corporal (±20%) e sexo; e conforme determinado por nenhum desvio clinicamente significativo do normal na história médica, exame físico, eletrocardiograma (ECG) e determinações laboratoriais clínicas.

Critério de exclusão

Para todos os participantes (coortes 1, 2, 1C e 2C)

1. Participantes do sexo feminino que estão amamentando ou grávidas na triagem ou na linha de base (conforme documentado por um teste positivo de gonadotrofina coriônica humana beta [ß-hCG]. Uma avaliação inicial separada é necessária se um teste de gravidez de triagem negativo foi obtido mais de 72 horas antes da dose do medicamento do estudo.

2. Mulheres com potencial para engravidar que:

   • Tiveram relações sexuais desprotegidas dentro de 30 dias antes da entrada no estudo e que não concordam em usar um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, abstinência total, um dispositivo intrauterino, um método de dupla barreira [como preservativo mais diafragma com espermicida], um método contraceptivo implante, um contraceptivo oral ou ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada) durante todo o período do estudo ou por 28 dias após a descontinuação do medicamento do estudo.
   • Estão atualmente abstinentes e não concordam em usar um método de barreira dupla (conforme descrito anteriormente) ou abster-se de atividade sexual durante o período do estudo ou por 28 dias após a descontinuação do medicamento do estudo.
   • Estão usando contraceptivos hormonais, mas não estão em uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal, exceto aqueles que contêm estradiol por pelo menos 4 semanas antes da administração e que não concordam em usar o mesmo contraceptivo durante o estudo ou por 28 dias após a descontinuação do medicamento em estudo.
   • Estão usando contraceptivos hormonais contendo estradiol dentro de 4 semanas antes da dosagem (NOTA: Todas as mulheres serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam na pós-menopausa [amenorreica por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada e sem outros sintomas conhecidos ou suspeitos causa] ou foram esterilizados cirurgicamente [por exemplo, laqueadura bilateral, histerectomia total ou ooforectomia bilateral; todos com cirurgia pelo menos 1 mês antes da administração]).
3. Homens que não tiveram uma vasectomia bem-sucedida (azoospermia não confirmada) ou eles e suas parceiras não atendem aos critérios especificados no critério de exclusão 2 (por exemplo, não desejam se abster de atividade sexual, não têm potencial para engravidar ou praticam contracepção altamente eficaz durante o estudo período ou por 28 dias após a descontinuação do medicamento do estudo).
4. Incapacidade de tolerar medicação oral.
5. Incapacidade de ser venopuncionado e/ou tolerar o acesso venoso. Para Participantes com Insuficiência Hepática (Coortes 1 e 2)
6. Qualquer doença médica aguda significativa (como novas condições ou exacerbação ou condições pré-existentes) dentro de 4 semanas antes da administração.
7. Condições médicas que não sejam controladas de forma adequada e estável com doses estáveis ​​de medicamentos ou que, na opinião clínica do investigador, possam interferir nos procedimentos do estudo ou na segurança do participante dentro de 4 semanas antes da dosagem; por exemplo, transtornos psiquiátricos e transtornos do trato gastrointestinal, rim, sistema respiratório, sistema endócrino, sistema hematológico, sistema neurológico ou sistema cardiovascular, ou participantes que tenham uma anormalidade congênita no metabolismo. Excluem-se os participantes com história de convulsões na idade adulta. Participantes com histórico de síndrome de Gilbert são excluídos.
8. História de sangramento de varizes esofágicas e gástricas nos últimos 3 meses, a menos que o participante tenha concluído um curso de terapia endoscópica com a documentação apropriada (por exemplo, relatório de endoscopia) de ablação bem-sucedida de varizes esofágicas; participantes com varizes esofágicas podem ser incluídos se não sangrarem nos últimos 3 meses ou tiverem sido tratados adequadamente por terapia de ablação.
9. Peritonite bacteriana espontânea dentro de 3 meses antes da administração.
10. Tratamento com plasmaférese dentro de 6 meses antes da administração.
11. Principalmente doenças hepáticas colestáticas (por exemplo, cirrose biliar primária ou colangite esclerosante primária).
12. Histórico atual ou recente (dentro de 3 meses antes da triagem) de doença gastrointestinal significativa, exceto secundária a insuficiência hepática.
13. Doença hepática autoimune.
14. Hepatite alcoólica ativa determinada clinicamente ou por histologia, a critério do investigador.
15. História de hepatoma ou doença metastática do fígado.
16. Presença de ascite grave ou edema.
17. Presença de síndrome hepatopulmonar ou hidrotórax, ou síndrome hepatorrenal.
18. Diátese hemorrágica significativa conhecida que pode impedir punções venosas múltiplas (International Normalized Ratio [INR] >2,5).
19. Qualquer grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da administração.
20. Qualquer história de cirurgia abdominal que possa afetar a farmacocinética (PK) de E2609 (por exemplo, hepatectomia, nefrectomia, ressecção de órgãos digestivos, shunt portossistêmico intra-hepático transjugular [TIPS]) na triagem ou linha de base (história de colecistectomia não precisa ser excludente).
21. Doação de sangue ou plasma dentro de 4 semanas antes da administração.
22. Recebimento de sangue ou hemoderivados dentro de 4 semanas antes da dosagem.
23. Conhecido como positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem.
24. Depuração de creatinina <60 mL/min na triagem ou linha de base, calculada usando a equação de Cockroft e Gault.
25. História conhecida de alergia medicamentosa clinicamente significativa na Triagem.
26. História conhecida de alergia alimentar ou alergia sazonal ou perene significativa no momento da Triagem.
27. História de dependência ou abuso de drogas ou álcool dentro de 4 semanas antes da triagem, ou aqueles que têm um teste de drogas na urina ou teste de álcool na respiração (ou urina) positivo na triagem ou na linha de base, a menos que um medicamento prescrito para a condição subjacente seja a causa da urina positiva tela.
28. Um intervalo QT/QTc prolongado (QTc Fridericia [QTcF] >480 ms) demonstrado no ECG na triagem ou na linha de base. Uma história de fatores de risco para torsade de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo).
29. Atualmente inscrito em outro estudo clínico ou usado qualquer medicamento ou dispositivo experimental dentro de 28 dias ou 5 vezes a meia-vida do medicamento experimental, o que for mais longo, antes do consentimento informado.
30. Ingestão de suplementos nutricionais, sucos e preparações à base de ervas ou outros alimentos ou bebidas que possam afetar as várias enzimas metabolizadoras e transportadores de drogas (por exemplo, álcool, toranja, suco de toranja, bebidas contendo toranja, suco de maçã ou laranja, vegetais da mostarda família [por exemplo, couve, brócolis, agrião, couve, couve-rábano, couve-de-bruxelas, mostarda] e carnes grelhadas) dentro de 1 semana antes da administração.
31. Ingestão de preparações fitoterápicas contendo Erva de São João dentro de 4 semanas antes da administração.

32. Envolvimento em exercícios extenuantes dentro de 2 semanas antes da linha de base.

    Para participantes saudáveis ​​(coortes 1C e 2C)

33. Doença clinicamente significativa que requer tratamento médico dentro de 8 semanas ou uma infecção clinicamente significativa que requer tratamento médico dentro de 4 semanas após a administração.
34. Evidência de doença que pode influenciar o resultado do estudo dentro de 4 semanas antes da dosagem; por exemplo, distúrbios psiquiátricos e distúrbios do trato gastrointestinal, fígado, rins, sistema respiratório, sistema endócrino, sistema hematológico, sistema neurológico ou sistema cardiovascular) ou participantes que apresentam uma anormalidade congênita no metabolismo. Excluem-se os participantes com história de convulsões na idade adulta.
35. Qualquer histórico de cirurgia gastrointestinal que possa afetar a absorção do medicamento (por exemplo, hepatectomia, nefrotomia, ressecção de órgãos digestivos, mas não colecistectomia) na triagem.
36. Qualquer sintoma clinicamente anormal ou comprometimento de órgão encontrado pelo histórico médico na triagem e exames físicos, avaliações de sinais vitais, achados de ECG ou resultados de testes laboratoriais que exijam tratamento médico na triagem.
37. Um intervalo QT/QTc prolongado (QTcF >450 ms) demonstrado no ECG na triagem ou na linha de base. Uma história de fatores de risco para torsade de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo) ou uso de medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT/QTc.
38. História conhecida de alergia medicamentosa clinicamente significativa na Triagem.
39. História conhecida de alergia alimentar ou alergia sazonal ou perene significativa no momento da Triagem.
40. Conhecido por ser HIV positivo na triagem.
41. Hepatite viral ativa (B ou C) conforme demonstrado por sorologia positiva na Triagem.
42. História de dependência ou abuso de drogas ou álcool dentro de 1 ano antes da triagem, ou aqueles que têm um teste de drogas na urina ou teste de álcool na respiração (ou urina) positivo na triagem ou na linha de base.
43. Ingestão de suplementos nutricionais, sucos e preparações à base de ervas ou outros alimentos ou bebidas que possam afetar as várias enzimas metabolizadoras e transportadores de drogas (por exemplo, álcool, toranja, suco de toranja, bebidas contendo toranja, suco de maçã ou laranja, vegetais da mostarda família [por exemplo, couve, brócolis, agrião, couve, couve-rábano, couve-de-bruxelas, mostarda] e carnes grelhadas) dentro de 1 semana antes da administração.
44. Ingestão de preparações fitoterápicas contendo erva de São João dentro de 4 semanas antes da administração.
45. Uso de medicamentos prescritos, exceto aqueles permitidos pelos critérios de inclusão/exclusão (por exemplo, contracepção) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da dosagem.
46. Ingestão de medicamentos de venda livre (OTC) dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da administração.
47. Atualmente inscrito em outro estudo clínico ou usado qualquer medicamento ou dispositivo experimental dentro de 28 dias ou 5x a meia-vida do medicamento experimental, o que for mais longo, antes do consentimento informado.
48. Recebimento de sangue ou hemoderivados dentro de 4 semanas, ou doação de sangue dentro de 4 semanas após a dosagem.
49. Envolvimento em exercícios extenuantes dentro de 2 semanas antes da linha de base.