En studie för att utvärdera farmakokinetiken för E2609 och dess metaboliter hos försökspersoner med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner

Inklusionskriterier

1. Icke-rökare, män eller kvinnor, ≥18 år och ≤70 år vid tidpunkten för informerat samtycke, och med kroppsmassaindex (BMI) på upp till 40 kg/m2, inklusive.
2. För kohorter 1 och 2: stabilt lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion som överensstämmer med Child-Pugh klass A respektive B, dokumenterat genom medicinsk historia, fysisk undersökning och 1 eller flera av följande diagnostiska procedurer dokumenterade i de medicinska anteckningarna: leverbiopsi, beräknad tomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT), ultraljud, radionuklid lever/mjälte eller buk laparoskopi. Deltagare vars leveravbildning gjordes för mer än 1 år sedan eller tidigare resultat inte var tillgängliga, bör genomgå en leverultraljudsundersökning för att säkerställa att leverstrukturen överensstämmer med diagnosen leverinsufficiens och att det inte finns några uteslutande egenskaper.
3. För kohorter 1C och 2C: friska deltagare matchade med deltagare med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion med avseende på ålder (±10 år), kroppsvikt (±20%) och kön; och som fastställts av ingen kliniskt signifikant avvikelse från det normala i medicinsk historia, fysisk undersökning, elektrokardiogram (EKG) och kliniska laboratoriebestämningar.

Exklusions kriterier

För alla deltagare (kohorter 1, 2, 1C och 2C)

1. Kvinnliga deltagare som ammar eller är gravida vid screening eller baslinje (vilket dokumenterats genom ett positivt beta-humant koriongonadotropin [ß-hCG]-test. En separat baslinjebedömning krävs om ett negativt screeninggraviditetstest erhölls mer än 72 timmar före dosen av studieläkemedlet.

2. Kvinnor i fertil ålder som:

   • Hade oskyddat samlag inom 30 dagar innan studiestart och som inte går med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (t.ex. total abstinens, en intrauterin enhet, en dubbelbarriärmetod [som kondom plus diafragma med spermiedödande medel], ett preventivmedel implantat, ett oralt preventivmedel eller ha en vasektomiserad partner med bekräftad azoospermi) under hela studieperioden eller i 28 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits.
   • Är för närvarande abstinenta och går inte med på att använda en dubbelbarriärmetod (som tidigare beskrivits) eller avstå från sexuell aktivitet under studieperioden eller i 28 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits.
   • Använder hormonella preventivmedel men tar inte en stabil dos av samma hormonella preventivmedel förutom de som innehåller östradiol i minst 4 veckor före dosering och som inte går med på att använda samma preventivmedel under studien eller under 28 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits.
   • Använder hormonella preventivmedel som innehåller östradiol inom 4 veckor före dosering (OBS: Alla kvinnor kommer att anses vara i fertil ålder såvida de inte är postmenopausala [amenorroiska under minst 12 månader i följd, i lämplig åldersgrupp, och utan andra kända eller misstänkta orsak] eller har steriliserats kirurgiskt [t.ex. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi; allt med operation minst 1 månad före dosering]).
3. Män som inte har genomgått en framgångsrik vasektomi (obekräftad azoospermi) eller de och deras kvinnliga partner uppfyller inte kriterierna som specificeras i uteslutningskriterium 2 (t.ex. ovilliga att avstå från sexuell aktivitet, inte vara fertila eller utöva mycket effektiv preventivmedel under hela studien eller i 28 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits).
4. Oförmåga att tolerera oral medicinering.
5. Oförmåga att bli venpunkterad och/eller tolerera venös åtkomst. För deltagare med nedsatt leverfunktion (kohort 1 och 2)
6. Alla betydande akuta medicinska sjukdomar (såsom nya tillstånd eller exacerbationer eller redan existerande tillstånd) inom 4 veckor före dosering.
7. Medicinska tillstånd som inte kontrolleras adekvat och stabilt med stabila doser av läkemedel eller som, enligt utredarens kliniska uppfattning, kan störa studieprocedurer eller deltagarnas säkerhet inom 4 veckor före dosering; t.ex. psykiatriska störningar och störningar i mag-tarmkanalen, njure, andningsorgan, endokrina system, hematologiska system, neurologiska system eller kardiovaskulära system, eller deltagare som har en medfödd abnormitet i metabolismen. Deltagare med anfallshistorik under vuxen ålder exkluderas. Deltagare med en historia av Gilberts syndrom exkluderas.
8. Historik av blödning i matstrupen och magsäcken under de senaste 3 månaderna såvida inte deltagaren har genomfört en endoskopisk behandlingskur med lämplig dokumentation (t.ex. endoskopirapport) för framgångsrik ablation av matstrupsvaricer; deltagare med esofagusvaricer kan inkluderas om de inte blöder under de senaste 3 månaderna eller har behandlats adekvat med ablationsterapi.
9. Spontan bakteriell peritonit inom 3 månader före dosering.
10. Behandling med plasmaferes inom 6 månader före dosering.
11. Främst kolestatiska leversjukdomar (t.ex. primär biliär cirros eller primär skleroserande kolangit).
12. Aktuell eller nyligen (inom 3 månader före screening) historia av signifikant gastrointestinal sjukdom annan än den som är sekundär till nedsatt leverfunktion.
13. Autoimmun leversjukdom.
14. Aktiv alkoholisk hepatit bestäms antingen kliniskt eller genom histologi enligt utredarens bedömning.
15. Historik av hepatom eller metastaserande leversjukdom.
16. Förekomst av svår ascites eller ödem.
17. Förekomst av hepatopulmonellt syndrom eller hydrothorax, eller hepatorenalt syndrom.
18. Känd signifikant blödningsdiates som kan utesluta flera venpunktioner (International Normalized Ratio [INR] >2,5).
19. Eventuell större operation inom 4 veckor före dosering.
20. Eventuell historia av bukkirurgi som kan påverka farmakokinetiken (PK) av E2609 (t.ex. leveroperation, nefrektomi, resektion av matsmältningsorgan, transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt [TIPS]) vid screening eller baslinje (historia av kolecystektomi behöver inte vara uteslutande).
21. Donation av blod eller plasma inom 4 veckor före dosering.
22. Mottagande av blod eller blodprodukter inom 4 veckor före dosering.
23. Känt för att vara humant immunbristvirus (HIV)-positivt vid screening.
24. Kreatininclearance <60 ml/min vid screening eller baslinje, beräknat med Cockrofts och Gaults ekvation.
25. Känd historia av kliniskt signifikant läkemedelsallergi vid screening.
26. Känd historia av födoämnesallergier eller för närvarande upplevt betydande säsongsbetonad eller perenn allergi vid screening.
27. Historik av drog- eller alkoholberoende eller missbruk inom 4 veckor före screening, eller de som har ett positivt urindrogtest eller utandningsprov (eller urinalkoholtest vid screening eller baseline om inte en ordinerad medicin för det underliggande tillståndet är orsaken till den positiva urinen) skärm.
28. Ett förlängt QT/QTc-intervall (QTc Fridericia [QTcF] >480 ms) visades på EKG vid screening eller baslinje. En historia av riskfaktorer för torsade de pointes (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom).
29. För närvarande inskriven i en annan klinisk studie eller använt något prövningsläkemedel eller enhet inom 28 dagar eller 5 gånger halveringstiden för prövningsläkemedlet, beroende på vilket som är längre, före informerat samtycke.
30. Intag av näringstillskott, juice och örtberedningar eller andra livsmedel eller drycker som kan påverka de olika läkemedelsmetaboliserande enzymerna och transportörerna (t.ex. alkohol, grapefrukt, grapefruktjuice, grapefruktinnehållande drycker, äppel- eller apelsinjuice, grönsaker från senapsgrönt) familj [t.ex. grönkål, broccoli, vattenkrasse, grönkål, kålrabbi, brysselkål, senap] och grillat kött) inom 1 vecka före dosering.
31. Intag av växtbaserade preparat som innehåller johannesört inom 4 veckor före dosering .

32. Engagemang i ansträngande träning inom 2 veckor före Baseline.

    För friska deltagare (kohorter 1C och 2C)

33. Kliniskt signifikant sjukdom som kräver medicinsk behandling inom 8 veckor eller en kliniskt signifikant infektion som kräver medicinsk behandling inom 4 veckor efter dosering.
34. Bevis på sjukdom som kan påverka resultatet av studien inom 4 veckor före dosering; t.ex. psykiatriska störningar och störningar i mag-tarmkanalen, lever, njure, andningsorgan, endokrina system, hematologiska system, neurologiska system eller kardiovaskulära system), eller deltagare som har en medfödd avvikelse i metabolismen. Deltagare med anfall i vuxen ålder är exkluderade.
35. Eventuell anamnes på gastrointestinal kirurgi som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. hepatektomi, nefrotomi, resektion av matsmältningsorgan, men inte kolecystektomi) vid screening.
36. Alla kliniskt onormala symtom eller funktionsnedsättningar som upptäcks av medicinsk historia vid screening, och fysiska undersökningar, bedömningar av vitala tecken, EKG-fynd eller laboratorietestresultat som kräver medicinsk behandling vid screening.
37. Ett förlängt QT/QTc-intervall (QTcF >450 ms) visades på EKG vid screening eller baslinje. En historia av riskfaktorer för torsade de pointes (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom), eller användning av samtidig medicinering som förlänger QT/QTc-intervallet.
38. Känd historia av kliniskt signifikant läkemedelsallergi vid screening.
39. Känd historia av födoämnesallergier eller för närvarande upplevt betydande säsongsbetonad eller perenn allergi vid screening.
40. Känd för att vara HIV-positiv vid screening.
41. Aktiv viral hepatit (B eller C) enligt positiv serologi vid screening.
42. Historik av drog- eller alkoholberoende eller missbruk inom 1 år före screening, eller de som har ett positivt urindrogtest eller utandnings- (eller urin) alkoholtest vid screening eller baseline.
43. Intag av näringstillskott, juice och örtberedningar eller andra livsmedel eller drycker som kan påverka de olika läkemedelsmetaboliserande enzymerna och transportörerna (t.ex. alkohol, grapefrukt, grapefruktjuice, grapefruktinnehållande drycker, äppel- eller apelsinjuice, grönsaker från senapsgrönt) familj [t.ex. grönkål, broccoli, vattenkrasse, grönkål, kålrabbi, brysselkål, senap] och grillat kött) inom 1 vecka före dosering.
44. Intag av växtbaserade preparat innehållande johannesört inom 4 veckor före dosering.
45. Användning av receptbelagda läkemedel förutom de som är tillåtna enligt inklusions-/uteslutningskriterierna (t.ex. preventivmedel) inom 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre, före dosering.
46. Intag av receptfria läkemedel (OTC) inom 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre, före dosering.
47. För närvarande inskriven i en annan klinisk studie eller använt något prövningsläkemedel eller enhet inom 28 dagar eller 5 gånger halveringstiden för prövningsläkemedlet, beroende på vilket som är längst, före informerat samtycke.
48. Mottagande av blod eller blodprodukter inom 4 veckor, eller donation av blod inom 4 veckor, efter dosering.
49. Engagemang i ansträngande träning inom 2 veckor före Baseline.