Studie k hodnocení farmakokinetiky E2609 a jeho metabolitů u subjektů s mírným a středním poškozením jater ve srovnání se zdravými subjekty

Kritéria pro zařazení

1. Nekuřák, muž nebo žena, ≥18 let a ≤70 let v době informovaného souhlasu a s indexem tělesné hmotnosti (BMI) do 40 kg/m2 včetně.
2. Pro kohorty 1 a 2: stabilní mírné nebo středně těžké jaterní poškození odpovídající Child-Pugh třídě A nebo B, v daném pořadí, doložené anamnézou, fyzikálním vyšetřením a 1 nebo více z následujících diagnostických postupů dokumentovaných v lékařských poznámkách: biopsie jater, vypočítaná tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), ultrazvuk, radionuklidové skenování jater/sleziny nebo břišní laparoskopie. Účastníci, jejichž zobrazení jater bylo provedeno před více než 1 rokem nebo předchozí výsledky nebyly k dispozici, by měli podstoupit ultrazvukové vyšetření jater, aby se zajistilo, že struktura jater odpovídá diagnóze poškození jater a že neexistují žádné vylučující znaky.
3. Pro kohorty 1C a 2C: zdraví účastníci odpovídali účastníkům s mírným nebo středně těžkým poškozením jater s ohledem na věk (±10 let), tělesnou hmotnost (±20 %) a pohlaví; a jak je stanoveno bez klinicky významné odchylky od normálu v anamnéze, fyzikálním vyšetření, elektrokardiogramu (EKG) a klinických laboratorních stanoveních.

Kritéria vyloučení

Pro všechny účastníky (kohorty 1, 2, 1C a 2C)

1. Účastnice, které kojí nebo jsou těhotné při screeningu nebo základní linii (jak je dokumentováno pozitivním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [ß-hCG]. Pokud byl negativní screeningový těhotenský test získán více než 72 hodin před dávkou studovaného léku, je vyžadováno samostatné základní hodnocení.

2. Ženy ve fertilním věku, které:

   • měli nechráněný pohlavní styk do 30 dnů před vstupem do studie a nesouhlasí s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (např. úplná abstinence, nitroděložní tělísko, dvoubariérová metoda [jako je kondom plus bránice se spermicidem], antikoncepce implantát, perorální antikoncepci nebo mít partnera po vasektomii s potvrzenou azoospermií) během celého období studie nebo po dobu 28 dnů po vysazení studovaného léku.
   • V současné době abstinují a nesouhlasí s použitím metody dvojité bariéry (jak bylo popsáno dříve) nebo se zdrží sexuální aktivity během období studie nebo po dobu 28 dnů po vysazení studovaného léku.
   • Používáte hormonální antikoncepci, ale neužívají stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku s výjimkou přípravků obsahujících estradiol po dobu alespoň 4 týdnů před podáním dávky a které nesouhlasí s používáním stejné antikoncepce během studie nebo 28 dní po vysazení studovaného léku.
   • Používáte hormonální antikoncepci obsahující estradiol během 4 týdnů před podáním dávky (POZNÁMKA: Všechny ženy budou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou postmenopauzální [amenorey po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců, ve vhodné věkové skupině a bez dalších známých nebo podezřelých" příčina] nebo byli chirurgicky sterilizováni [např. bilaterální tubární ligaturou, totální hysterektomií nebo bilaterální ooforektomií; vše s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky]).
3. Muži, kteří neprodělali úspěšnou vazektomii (nepotvrzená azoospermie), nebo oni a jejich partnerky nesplňují kritéria uvedená ve vylučovacím kritériu 2 (např. neochotní zdržet se sexuální aktivity, nejsou v plodném věku nebo během studie používají vysoce účinnou antikoncepci období nebo po dobu 28 dnů po vysazení studovaného léku).
4. Neschopnost tolerovat perorální léky.
5. Neschopnost propíchnout žílu a/nebo tolerovat žilní vstup. Pro účastníky s poškozením jater (skupiny 1 a 2)
6. Jakékoli závažné akutní onemocnění (jako jsou nové stavy nebo exacerbace nebo již existující stavy) během 4 týdnů před podáním dávky.
7. Zdravotní stavy, které nejsou dostatečně a stabilně kontrolovány stabilními dávkami léků nebo které podle klinického názoru zkoušejícího mohou interferovat s postupy studie nebo bezpečností účastníka během 4 týdnů před podáním dávky; např. psychiatrické poruchy a poruchy gastrointestinálního traktu, ledvin, dýchacího systému, endokrinního systému, hematologického systému, neurologického systému nebo kardiovaskulárního systému nebo účastníci, kteří mají vrozenou abnormalitu v metabolismu. Účastníci s anamnézou záchvatů během dospělosti jsou vyloučeni. Účastníci s anamnézou Gilbertova syndromu jsou vyloučeni.
8. Krvácení z jícnových a žaludečních varixů v anamnéze během posledních 3 měsíců, pokud účastník neabsolvoval kurz endoskopické terapie s příslušnou dokumentací (např. endoskopická zpráva) o úspěšné ablaci jícnových varixů; účastníci s jícnovými varixy mohou být zařazeni, pokud během posledních 3 měsíců nekrváceli nebo byli adekvátně léčeni ablační terapií.
9. Spontánní bakteriální peritonitida během 3 měsíců před podáním dávky.
10. Léčba plazmaferézou do 6 měsíců před podáním dávky.
11. Primárně cholestatická onemocnění jater (např. primární biliární cirhóza nebo primární sklerotizující cholangitida).
12. Současná nebo nedávná (během 3 měsíců před Screeningem) anamnéza významného gastrointestinálního onemocnění jiného než sekundárního k poškození jater.
13. Autoimunitní onemocnění jater.
14. Aktivní alkoholická hepatitida stanovená buď klinicky, nebo histologicky podle uvážení zkoušejícího.
15. Hepatom nebo metastatické onemocnění jater v anamnéze.
16. Přítomnost těžkého ascitu nebo edému.
17. Přítomnost hepatopulmonálního syndromu nebo hydrothoraxu nebo hepatorenálního syndromu.
18. Známá významná krvácivá diatéza, která by mohla zabránit vícenásobným venepunkcím (mezinárodní normalizovaný poměr [INR] > 2,5).
19. Jakýkoli větší chirurgický zákrok do 4 týdnů před podáním dávky.
20. Jakákoli anamnéza břišní operace, která může ovlivnit farmakokinetiku (PK) E2609 (např. hepatektomie, nefrektomie, resekce trávicího orgánu, transjugulární intrahepatální portosystémový zkrat [TIPS]) při screeningu nebo na začátku (anamnéza cholecystektomie nemusí být vylučující).
21. Darování krve nebo plazmy do 4 týdnů před podáním dávky.
22. Příjem krve nebo krevních produktů do 4 týdnů před podáním dávky.
23. Při screeningu je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
24. Clearance kreatininu <60 ml/min při screeningu nebo základní linii, jak je vypočteno pomocí Cockroftovy a Gaultovy rovnice.
25. Známá anamnéza klinicky významné lékové alergie při screeningu.
26. Známá anamnéza potravinových alergií nebo současné prožívání významné sezónní nebo celoroční alergie při screeningu.
27. Závislost na drogách nebo alkoholu v anamnéze nebo abúzus během 4 týdnů před screeningem nebo ti, kteří mají pozitivní test na drogy v moči nebo dechový (nebo močový) test na alkohol při screeningu nebo základní linii, pokud není příčinou pozitivní moči předepsaný lék na základní stav obrazovka.
28. Prodloužený interval QT/QTc (QTc Fridericia [QTcF] >480 ms) prokázaný na EKG při screeningu nebo na začátku. Anamnéza rizikových faktorů pro torsade de pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
29. V současné době zařazen do jiné klinické studie nebo před informovaným souhlasem použil jakýkoli hodnocený lék nebo zařízení do 28 dnů nebo 5× poločasu hodnoceného léku, podle toho, co je delší.
30. Příjem doplňků výživy, džusů a bylinných přípravků nebo jiných potravin nebo nápojů, které mohou ovlivnit různé enzymy metabolizující léky a transportéry (např. alkohol, grapefruit, grapefruitový džus, nápoje obsahující grapefruity, jablečný nebo pomerančový džus, zelenina z hořčice zelené čeleď [např. kapusta, brokolice, řeřicha, zelí, kedlubna, růžičková kapusta, hořčice] a grilované maso) do 1 týdne před podáním.
31. Příjem rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou do 4 týdnů před podáním dávky .

32. Zapojte se do namáhavého cvičení do 2 týdnů před základní linií.

    Pro zdravé účastníky (kohorty 1C a 2C)

33. Klinicky významné onemocnění, které vyžaduje lékařské ošetření do 8 týdnů, nebo klinicky významná infekce, která vyžaduje lékařské ošetření do 4 týdnů od podání.
34. Důkaz onemocnění, které může ovlivnit výsledek studie během 4 týdnů před podáním dávky; např. psychiatrické poruchy a poruchy gastrointestinálního traktu, jater, ledvin, dýchacího systému, endokrinního systému, hematologického systému, neurologického systému nebo kardiovaskulárního systému) nebo účastníci, kteří mají vrozenou abnormalitu v metabolismu. Účastníci s anamnézou záchvatů v dospělosti jsou vyloučeni.
35. Jakákoli anamnéza gastrointestinálního chirurgického zákroku, který může ovlivnit absorpci léku (např. hepatektomie, nefrotomie, resekce trávicího orgánu, ale ne cholecystektomie) při screeningu.
36. Jakýkoli klinicky abnormální symptom nebo poškození orgánu zjištěné anamnézou při Screeningu a fyzikálními vyšetřeními, hodnocením vitálních funkcí, nálezem EKG nebo výsledky laboratorních testů, které vyžadují lékařské ošetření při Screeningu.
37. Prodloužený interval QT/QTc (QTcF > 450 ms) prokázaný na EKG při screeningu nebo výchozí hodnotě. Anamnéza rizikových faktorů pro torsade de pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu) nebo užívání souběžných léků, které prodlužovaly QT/QTc interval.
38. Známá anamnéza klinicky významné lékové alergie při screeningu.
39. Známá anamnéza potravinových alergií nebo současné prožívání významné sezónní nebo celoroční alergie při screeningu.
40. Při screeningu je známo, že je HIV pozitivní.
41. Aktivní virová hepatitida (B nebo C) prokázaná pozitivní sérologií při screeningu.
42. Závislost na drogách nebo alkoholu v anamnéze nebo abúzus v průběhu 1 roku před screeningem nebo ti, kteří mají pozitivní test na drogy v moči nebo test na alkohol v dechu (nebo moči) při screeningu nebo základní linii.
43. Příjem doplňků výživy, džusů a bylinných přípravků nebo jiných potravin nebo nápojů, které mohou ovlivnit různé enzymy metabolizující léky a transportéry (např. alkohol, grapefruit, grapefruitový džus, nápoje obsahující grapefruity, jablečný nebo pomerančový džus, zelenina z hořčice zelené čeleď [např. kapusta, brokolice, řeřicha, zelí, kedlubna, růžičková kapusta, hořčice] a grilované maso) do 1 týdne před podáním.
44. Příjem rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou do 4 týdnů před dávkováním.
45. Užívání léků na předpis kromě těch, které jsou povoleny podle kritérií pro zařazení/vyloučení (např. antikoncepce) během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před podáním dávky.
46. Příjem volně prodejných (OTC) léků během 2 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před dávkováním.
47. V současné době zařazen do jiné klinické studie nebo před informovaným souhlasem použil jakýkoli hodnocený lék nebo zařízení do 28 dnů nebo 5x poločasu hodnoceného léku, podle toho, co je delší.
48. Příjem krve nebo krevních produktů do 4 týdnů nebo darování krve do 4 týdnů od podání.
49. Zapojte se do namáhavého cvičení do 2 týdnů před základní linií.