En undersøgelse til evaluering af farmakokinetikken af ​​E2609 og dens metabolitter hos forsøgspersoner med let og moderat nedsat leverfunktion sammenlignet med raske forsøgspersoner

Inklusionskriterier

1. Ikke-ryger, mand eller kvinde, ≥18 år og ≤70 år på tidspunktet for informeret samtykke og med body mass index (BMI) på op til 40 kg/m2 inklusive.
2. For kohorte 1 og 2: stabil let eller moderat nedsat leverfunktion i overensstemmelse med henholdsvis Child-Pugh klasse A eller B, dokumenteret ved sygehistorie, fysisk undersøgelse og 1 eller flere af følgende diagnostiske procedurer dokumenteret i lægenotaterne: leverbiopsi, beregnet tomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), ultralyd, radionuklid lever/milt scanning eller abdominal laparoskopi. Deltagere, hvis leverbilleddannelse blev foretaget for mere end 1 år siden, eller hvis tidligere resultater ikke var tilgængelige, bør have en leverultralydsscanning for at sikre, at leverstrukturen er i overensstemmelse med diagnosen leverinsufficiens, og at der ikke er nogen ekskluderende træk.
3. For kohorter 1C og 2C: raske deltagere matchede med deltagere med let eller moderat nedsat leverfunktion med hensyn til alder (±10 år), kropsvægt (±20%) og køn; og som bestemt af ingen klinisk signifikant afvigelse fra normal i sygehistorie, fysisk undersøgelse, elektrokardiogram (EKG) og kliniske laboratoriebestemmelser.

Eksklusionskriterier

For alle deltagere (kohorte 1, 2, 1C og 2C)

1. Kvindelige deltagere, der ammer eller er gravide ved screening eller baseline (som dokumenteret ved en positiv beta-human choriongonadotropin [ß-hCG] test. En separat baseline-vurdering er påkrævet, hvis en negativ screeningsgraviditetstest blev opnået mere end 72 timer før dosis af forsøgslægemidlet.

2. Kvinder i den fødedygtige alder, som:

   • Havde ubeskyttet samleje inden for 30 dage før studiestart, og som ikke accepterer at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. total afholdenhed, en intrauterin enhed, en dobbeltbarrieremetode [såsom kondom plus diafragma med sæddræbende middel], et præventionsmiddel implantat, et oralt præventionsmiddel eller have en vasektomiseret partner med bekræftet azoospermi) gennem hele undersøgelsesperioden eller i 28 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
   • Er i øjeblikket afholdende og accepterer ikke at bruge en dobbeltbarrieremetode (som tidligere beskrevet) eller afholde sig fra seksuel aktivitet i undersøgelsesperioden eller i 28 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
   • Bruger hormonelle præventionsmidler, men er ikke på en stabil dosis af det samme hormonelle præventionsmiddel undtagen dem, der indeholder østradiol i mindst 4 uger før dosering, og som ikke accepterer at bruge det samme præventionsmiddel under undersøgelsen eller i 28 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
   • Bruger østradiol-holdige hormonelle præventionsmidler inden for 4 uger før dosering (BEMÆRK: Alle kvinder vil blive anset for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er postmenopausale [amenoré i mindst 12 på hinanden følgende måneder, i den passende aldersgruppe, og uden andre kendte eller mistænkte årsag] eller er blevet steriliseret kirurgisk [f.eks. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral oophorektomi; alt med operation mindst 1 måned før dosering]).
3. Mænd, der ikke har fået foretaget en vellykket vasektomi (ubekræftet azoospermi), eller de og deres kvindelige partnere opfylder ikke kriterierne specificeret i eksklusionskriterium 2 (f.eks. uvillige til at afholde sig fra seksuel aktivitet, ikke er i den fødedygtige alder eller praktiserer yderst effektiv prævention gennem hele undersøgelsen periode eller i 28 dage efter seponering af studielægemidlet).
4. Manglende evne til at tolerere oral medicin.
5. Manglende evne til at blive venepunktur og/eller tolerere venøs adgang. For leversvigtede deltagere (kohorte 1 og 2)
6. Enhver betydelig akut medicinsk sygdom (såsom nye tilstande eller eksacerbation eller allerede eksisterende tilstande) inden for 4 uger før dosering.
7. Medicinske tilstande, der ikke er tilstrækkeligt og stabilt kontrolleret med stabile doser af medicin, eller som efter investigatorens kliniske vurdering kan forstyrre undersøgelsesprocedurer eller deltagernes sikkerhed inden for 4 uger før dosering; fx psykiatriske lidelser og lidelser i mave-tarmkanalen, nyrer, åndedrætssystem, endokrine system, hæmatologiske system, neurologiske system eller kardiovaskulære system, eller deltagere, som har en medfødt abnormitet i stofskiftet. Deltagere med tidligere anfald i voksenalderen er udelukket. Deltagere med en historie med Gilberts syndrom er udelukket.
8. Anamnese med esophageal og gastrisk variceal blødning inden for de seneste 3 måneder, medmindre deltageren har gennemført et forløb med endoskopisk behandling med passende dokumentation (f.eks. endoskopirapport) for vellykket ablation af esophageal varicer; deltagere med esophageal varicer kan inkluderes, hvis de ikke bløder inden for de seneste 3 måneder eller er blevet behandlet tilstrækkeligt med ablationsterapi.
9. Spontan bakteriel peritonitis inden for 3 måneder før dosering.
10. Behandling med plasmaferese inden for 6 måneder før dosering.
11. Primært kolestatiske leversygdomme (f.eks. primær biliær cirrhose eller primær skleroserende kolangitis).
12. Aktuel eller nylig (inden for 3 måneder før screening) historie med betydelig gastrointestinal sygdom, bortset fra den sekundære til nedsat leverfunktion.
13. Autoimmun leversygdom.
14. Aktiv alkoholisk hepatitis bestemmes enten klinisk eller ved histologi efter efterforskerens skøn.
15. Anamnese med hepatom eller metastatisk sygdom i leveren.
16. Tilstedeværelse af svær ascites eller ødem.
17. Tilstedeværelse af hepatopulmonalt syndrom eller hydrothorax eller hepatorenalt syndrom.
18. Kendt signifikant blødningsdiatese, der kan udelukke flere venepunkturer (International Normalized Ratio [INR] >2,5).
19. Enhver større operation inden for 4 uger før dosering.
20. Enhver anamnese med abdominal kirurgi, der kan påvirke farmakokinetik (PK) af E2609 (f.eks. hepatektomi, nefrektomi, resektion af fordøjelsesorganer, transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt [TIPS]) ved screening eller baseline (historie med kolecystektomi behøver ikke være ekskluderende).
21. Donation af blod eller plasma inden for 4 uger før dosering.
22. Modtagelse af blod eller blodprodukter inden for 4 uger før dosering.
23. Kendt for at være human immundefektvirus (HIV)-positiv ved screening.
24. Kreatininclearance <60 ml/min ved screening eller baseline, som beregnet ved hjælp af Cockroft og Gault-ligning.
25. Kendt historie med klinisk signifikant lægemiddelallergi ved screening.
26. Kendt historie med fødevareallergi eller i øjeblikket oplever betydelig sæsonbestemt eller flerårig allergi ved screening.
27. Anamnese med stof- eller alkoholafhængighed eller misbrug inden for 4 uger før screening, eller dem, der har en positiv urinstoftest eller ånde (eller urin) alkoholtest ved screening eller baseline, medmindre en ordineret medicin til den underliggende tilstand er årsagen til den positive urin skærmen.
28. Et forlænget QT/QTc-interval (QTc Fridericia [QTcF] >480 ms) påvist på EKG'et ved screening eller baseline. En historie med risikofaktorer for torsade de pointes (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom).
29. Aktuelt tilmeldt et andet klinisk studie eller brugt ethvert forsøgslægemiddel eller udstyr inden for 28 dage eller 5× halveringstiden af ​​forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er længst, forud for informeret samtykke.
30. Indtagelse af kosttilskud, juice og urtepræparater eller andre fødevarer eller drikkevarer, der kan påvirke de forskellige stofmetaboliserende enzymer og transportører (f.eks. alkohol, grapefrugt, grapefrugtjuice, grapefrugtholdige drikkevarer, æble- eller appelsinjuice, grøntsager fra den sennepsgrønne familie [f.eks. grønkål, broccoli, brøndkarse, collard greens, kålrabi, rosenkål, sennep] og charbroiled kød) inden for 1 uge før dosering.
31. Indtag af urtepræparater indeholdende perikon inden for 4 uger før dosering .

32. Engagement i anstrengende træning inden for 2 uger før baseline.

    For sunde deltagere (kohorter 1C og 2C)

33. Klinisk signifikant sygdom, der kræver medicinsk behandling inden for 8 uger eller en klinisk signifikant infektion, der kræver medicinsk behandling inden for 4 uger efter dosering.
34. Bevis på sygdom, der kan påvirke resultatet af undersøgelsen inden for 4 uger før dosering; fx psykiatriske lidelser og lidelser i mave-tarmkanalen, lever, nyrer, åndedrætssystem, endokrine system, hæmatologiske system, neurologiske system eller kardiovaskulære system), eller deltagere, som har en medfødt abnormitet i stofskiftet. Deltagere med tidligere anfald i voksenalderen er udelukket.
35. Enhver historie med gastrointestinal kirurgi, som kan påvirke lægemiddelabsorptionen (f.eks. hepatektomi, nefrotomi, resektion af fordøjelsesorganer, men ikke kolecystektomi) ved screening.
36. Ethvert klinisk unormalt symptom eller organsvækkelse fundet ved sygehistorie ved screening og fysiske undersøgelser, vurderinger af vitale tegn, EKG-fund eller laboratorietestresultater, der kræver medicinsk behandling ved screening.
37. Et forlænget QT/QTc-interval (QTcF >450 ms) påvist på EKG ved screening eller baseline. En historie med risikofaktorer for torsade de pointes (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-syndrom) eller brug af samtidig medicin, der forlængede QT/QTc-intervallet.
38. Kendt historie med klinisk signifikant lægemiddelallergi ved screening.
39. Kendt historie med fødevareallergi eller i øjeblikket oplever betydelig sæsonbestemt eller flerårig allergi ved screening.
40. Kendt for at være HIV-positiv ved screening.
41. Aktiv viral hepatitis (B eller C) som vist ved positiv serologi ved screening.
42. Anamnese med stof- eller alkoholafhængighed eller misbrug inden for 1 år før screening, eller dem, der har en positiv urinstoftest eller åndedræt (eller urin) alkoholtest ved screening eller baseline.
43. Indtagelse af kosttilskud, juice og urtepræparater eller andre fødevarer eller drikkevarer, der kan påvirke de forskellige stofmetaboliserende enzymer og transportører (f.eks. alkohol, grapefrugt, grapefrugtjuice, grapefrugtholdige drikkevarer, æble- eller appelsinjuice, grøntsager fra den sennepsgrønne familie [f.eks. grønkål, broccoli, brøndkarse, collard greens, kålrabi, rosenkål, sennep] og charbroiled kød) inden for 1 uge før dosering.
44. Indtagelse af urtepræparater indeholdende perikon inden for 4 uger før dosering.
45. Brug af receptpligtig medicin undtagen dem, der er tilladt i henhold til inklusions-/udelukkelseskriterierne (f.eks. prævention) inden for 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før dosering.
46. Indtagelse af håndkøbsmedicin (OTC) inden for 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før dosering.
47. Aktuelt tilmeldt et andet klinisk studie eller brugt ethvert forsøgslægemiddel eller udstyr inden for 28 dage eller 5 gange halveringstiden af ​​forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er længst, forud for informeret samtykke.
48. Modtagelse af blod eller blodprodukter inden for 4 uger, eller donation af blod inden for 4 uger, efter dosering.
49. Engagement i anstrengende træning inden for 2 uger før baseline.