Исследование по оценке фармакокинетики E2609 и его метаболитов у субъектов с легким и умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми субъектами

Критерии включения

1. Некурящий, мужчина или женщина, ≥18 лет и ≤70 лет на момент получения информированного согласия, с индексом массы тела (ИМТ) до 40 кг/м2 включительно.
2. Для когорт 1 и 2: стабильная легкая или умеренная печеночная недостаточность, соответствующая классу А или В по Чайлд-Пью, соответственно, подтвержденная анамнезом, физическим осмотром и 1 или более из следующих диагностических процедур, задокументированных в медицинских записях: биопсия печени, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), УЗИ, радионуклидное сканирование печени/селезенки или абдоминальная лапароскопия. Участники, у которых визуализация печени была сделана более 1 года назад или предыдущие результаты не были доступны, должны пройти ультразвуковое сканирование печени, чтобы убедиться, что структура печени соответствует диагнозу печеночной недостаточности и что отсутствуют исключающие признаки.
3. Для когорт 1C и 2C: здоровые участники соответствовали участникам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью по возрасту (±10 лет), массе тела (±20%) и полу; и как определено отсутствием клинически значимого отклонения от нормы в истории болезни, физическом осмотре, электрокардиограмме (ЭКГ) и клинических лабораторных определениях.

Критерий исключения

Для всех участников (группы 1, 2, 1C и 2C)

1. Участники женского пола, которые кормят грудью или беременны во время скрининга или исходного уровня (что подтверждено положительным тестом на бета-человеческий хорионический гонадотропин [ß-ХГЧ]. Отдельная исходная оценка требуется, если отрицательный скрининг-тест на беременность был получен более чем за 72 часа до введения дозы исследуемого препарата.

2. Женщины детородного возраста, которые:

   • Имели незащищенный половой акт в течение 30 дней до включения в исследование и не согласны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, полное воздержание, внутриматочную спираль, метод двойного барьера [например, презерватив плюс диафрагма со спермицидом], противозачаточный имплантата, орального контрацептива или иметь вазэктомированного партнера с подтвержденной азооспермией) в течение всего периода исследования или в течение 28 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
   • В настоящее время воздерживаются и не соглашаются использовать метод двойного барьера (как описано ранее) или воздерживаться от сексуальной активности в течение периода исследования или в течение 28 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
   • Используют гормональные контрацептивы, но не принимают стабильную дозу одного и того же гормонального противозачаточного продукта, за исключением тех, которые содержат эстрадиол, по крайней мере за 4 недели до дозирования и которые не соглашаются использовать один и тот же контрацептив во время исследования или в течение 28 дней после отмены исследуемого препарата.
   • Используют ли гормональные контрацептивы, содержащие эстрадиол, в течение 4 недель до дозирования (ПРИМЕЧАНИЕ: все женщины будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в постменопаузе [аменорея в течение не менее 12 месяцев подряд, в соответствующей возрастной группе и без других известных или подозреваемых причиной] или были стерилизованы хирургическим путем [например, двусторонняя перевязка маточных труб, тотальная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия; все операции проводятся не менее чем за 1 месяц до введения дозы]).
3. Мужчины, которым не была проведена успешная вазэктомия (неподтвержденная азооспермия), или они и их партнерши не соответствуют критериям, указанным в критерии исключения 2 (например, не желают воздерживаться от половой жизни, не имеют детородного потенциала или практикуют высокоэффективную контрацепцию на протяжении всего исследования). периода или в течение 28 дней после прекращения приема исследуемого препарата).
4. Непереносимость пероральных препаратов.
5. Невозможность венепункции и/или переноса венозного доступа. Для участников с нарушениями функции печени (группы 1 и 2)
6. Любое серьезное острое заболевание (например, новые состояния или обострение или ранее существовавшие состояния) в течение 4 недель до дозирования.
7. Медицинские состояния, которые не поддаются адекватному и стабильному контролю при приеме стабильных доз лекарственных препаратов или которые, по клиническому мнению исследователя, могут мешать процедурам исследования или безопасности участников в течение 4 недель до введения дозы; например, психические расстройства и расстройства желудочно-кишечного тракта, почек, дыхательной системы, эндокринной системы, гематологической системы, неврологической системы или сердечно-сосудистой системы, или участники с врожденной аномалией обмена веществ. Исключаются участники с историей судорог во взрослом возрасте. Исключаются участники с синдромом Жильбера в анамнезе.
8. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка в анамнезе в течение последних 3 месяцев, если только участник не завершил курс эндоскопической терапии с соответствующей документацией (например, отчетом эндоскопии) об успешной абляции варикозно расширенных вен пищевода; участники с варикозным расширением вен пищевода могут быть включены, если в течение последних 3 месяцев не было кровотечения или если они получали адекватное лечение с помощью абляционной терапии.
9. Спонтанный бактериальный перитонит в течение 3 месяцев до введения дозы.
10. Лечение плазмаферезом в течение 6 месяцев до введения дозы.
11. Преимущественно холестатические заболевания печени (например, первичный билиарный цирроз или первичный склерозирующий холангит).
12. Текущая или недавняя (в течение 3 месяцев до скрининга) тяжелая желудочно-кишечная болезнь в анамнезе, кроме вторичных по отношению к печеночной недостаточности.
13. Аутоиммунное заболевание печени.
14. Активный алкогольный гепатит определяется клинически или гистологически по усмотрению исследователя.
15. Гепатома или метастатическое заболевание печени в анамнезе.
16. Наличие выраженного асцита или отеков.
17. Наличие гепатопульмонального синдрома или гидроторакса, или гепаторенального синдрома.
18. Известный выраженный геморрагический диатез, который может исключить множественные венепункции (международное нормализованное отношение [МНО] > 2,5).
19. Любая серьезная операция в течение 4 недель до дозирования.
20. Любые операции на органах брюшной полости в анамнезе, которые могут повлиять на фармакокинетику (ФК) E2609 (например, гепатэктомия, нефрэктомия, резекция органов пищеварения, трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование [TIPS]) при скрининге или исходном уровне (история холецистэктомии не должна быть исключением).
21. Сдача крови или плазмы в течение 4 недель до введения дозы.
22. Получение крови или продуктов крови в течение 4 недель до дозирования.
23. Известно, что вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) положительный при скрининге.
24. Клиренс креатинина <60 мл/мин при скрининге или исходном уровне, рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта.
25. Известный анамнез клинически значимой лекарственной аллергии при скрининге.
26. Известный анамнез пищевых аллергий или наличие в настоящее время выраженной сезонной или круглогодичной аллергии при скрининге.
27. История наркотической или алкогольной зависимости или злоупотребления в течение 4 недель до скрининга, или те, у кого положительный анализ мочи на наркотики или анализ дыхания (или мочи) на алкоголь при скрининге или исходном уровне, если причиной положительного результата мочи не является назначенное лекарство от основного состояния. экран.
28. Удлиненный интервал QT/QTc (QTc Fridericia [QTcF] >480 мс), продемонстрированный на ЭКГ при скрининге или исходном уровне. Факторы риска torsade de pointes в анамнезе (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT).
29. В настоящее время включен в другое клиническое исследование или использовал какой-либо исследуемый препарат или устройство в течение 28 дней или 5-кратного периода полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше, до получения информированного согласия.
30. Прием пищевых добавок, соков и растительных препаратов или других пищевых продуктов или напитков, которые могут влиять на различные ферменты и транспортеры, метаболизирующие лекарственные препараты (например, алкоголь, грейпфрут, грейпфрутовый сок, напитки, содержащие грейпфрут, яблочный или апельсиновый сок, овощи из горчичного зеленого семейство [например, капуста, брокколи, кресс-салат, листовая капуста, кольраби, брюссельская капуста, горчица] и мясо, приготовленное на углях) в течение 1 недели до приема дозы.
31. Прием растительных препаратов, содержащих зверобой, в течение 4 недель до приема препарата.

32. Занятия интенсивными физическими упражнениями в течение 2 недель до исходного уровня.

    Для здоровых участников (группы 1C и 2C)

33. Клинически значимое заболевание, требующее лечения в течение 8 недель, или клинически значимая инфекция, требующая лечения в течение 4 недель после приема препарата.
34. Доказательства болезни, которые могут повлиять на исход исследования в течение 4 недель до дозирования; например, психические расстройства и расстройства желудочно-кишечного тракта, печени, почек, дыхательной системы, эндокринной системы, гематологической системы, неврологической системы или сердечно-сосудистой системы), или участники, у которых есть врожденная аномалия обмена веществ. Исключаются участники с историей судорог во взрослом возрасте.
35. Любые операции на желудочно-кишечном тракте в анамнезе, которые могут повлиять на всасывание лекарств (например, гепатэктомия, нефротомия, резекция органов пищеварения, но не холецистэктомия) при скрининге.
36. Любые клинически аномальные симптомы или органные нарушения, обнаруженные в анамнезе при скрининге, а также при медицинском осмотре, оценках основных показателей жизнедеятельности, находках ЭКГ или результатах лабораторных анализов, которые требуют медицинского лечения при скрининге.
37. Удлиненный интервал QT/QTc (QTcF > 450 мс), продемонстрированный на ЭКГ при скрининге или исходном уровне. Факторы риска torsade de pointes в анамнезе (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) или использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.
38. Известный анамнез клинически значимой лекарственной аллергии при скрининге.
39. Известный анамнез пищевых аллергий или наличие в настоящее время выраженной сезонной или круглогодичной аллергии при скрининге.
40. Известно, что он ВИЧ-положительный при скрининге.
41. Активный вирусный гепатит (В или С), подтвержденный положительной серологией при скрининге.
42. История наркотической или алкогольной зависимости или злоупотребления в течение 1 года до скрининга, или те, у кого положительный тест мочи на наркотики или анализ дыхания (или мочи) на алкоголь при скрининге или исходном уровне.
43. Прием пищевых добавок, соков и растительных препаратов или других пищевых продуктов или напитков, которые могут влиять на различные ферменты и транспортеры, метаболизирующие лекарственные препараты (например, алкоголь, грейпфрут, грейпфрутовый сок, напитки, содержащие грейпфрут, яблочный или апельсиновый сок, овощи из горчичного зеленого семейство [например, капуста, брокколи, кресс-салат, листовая капуста, кольраби, брюссельская капуста, горчица] и мясо, приготовленное на углях) в течение 1 недели до приема дозы.
44. Прием растительных препаратов, содержащих зверобой, в течение 4 недель до введения дозы.
45. Использование отпускаемых по рецепту лекарств, за исключением разрешенных в соответствии с критериями включения/исключения (например, контрацепция) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до дозирования.
46. Прием безрецептурных (OTC) препаратов в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до дозирования.
47. В настоящее время включен в другое клиническое исследование или использовал какой-либо исследуемый препарат или устройство в течение 28 дней или 5-кратного периода полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше, до получения информированного согласия.
48. Получение крови или продуктов крови в течение 4 недель или сдача крови в течение 4 недель после введения дозы.
49. Занятия интенсивными физическими упражнениями в течение 2 недель до исходного уровня.