Un estudio para evaluar la farmacocinética de E2609 y sus metabolitos en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada en comparación con sujetos sanos

Criterios de inclusión

1. No fumador, hombre o mujer, ≥18 años y ≤70 años de edad al momento del consentimiento informado, y con índice de masa corporal (IMC) de hasta 40 kg/m2, inclusive.
2. Para las cohortes 1 y 2: insuficiencia hepática leve o moderada estable conforme a la clase A o B de Child-Pugh, respectivamente, documentada por historial médico, examen físico y 1 o más de los siguientes procedimientos de diagnóstico documentados en las notas médicas: biopsia hepática, computada tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN), ultrasonido, gammagrafía hepática/bazo con radionúclidos o laparoscopia abdominal. Los participantes cuyas imágenes del hígado se realizaron hace más de 1 año o cuyos resultados anteriores no estaban disponibles, deben someterse a una ecografía del hígado para garantizar que la estructura del hígado sea compatible con el diagnóstico de insuficiencia hepática y que no haya características de exclusión.
3. Para las cohortes 1C y 2C: participantes sanos emparejados con participantes con insuficiencia hepática leve o moderada con respecto a la edad (±10 años), peso corporal (±20%) y sexo; y según lo determinado por ninguna desviación clínicamente significativa de lo normal en el historial médico, examen físico, electrocardiograma (ECG) y determinaciones de laboratorio clínico.

Criterio de exclusión

Para todos los participantes (cohortes 1, 2, 1C y 2C)

1. Mujeres participantes que están amamantando o embarazadas en la selección o en el inicio (según lo documentado por una prueba de gonadotropina coriónica humana beta [ß-hCG] positiva). Se requiere una evaluación inicial separada si se obtuvo una prueba de detección de embarazo negativa más de 72 horas antes de la dosis del fármaco del estudio.

2. Mujeres en edad fértil que:

   • Tuvieron relaciones sexuales sin protección dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio y que no aceptan usar un método anticonceptivo altamente efectivo (p. ej., abstinencia total, un dispositivo intrauterino, un método de doble barrera [como condón más diafragma con espermicida], un método anticonceptivo implante, un anticonceptivo oral o tener una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada) durante todo el período del estudio o durante 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
   • Es actualmente abstinente y no acepta usar un método de doble barrera (como se describió anteriormente) o abstenerse de la actividad sexual durante el período de estudio o durante los 28 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.
   • Están usando anticonceptivos hormonales pero no reciben una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal, excepto aquellos que contienen estradiol durante al menos 4 semanas antes de la dosificación y que no aceptan usar el mismo anticonceptivo durante el estudio o durante 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
   • Están usando anticonceptivos hormonales que contienen estradiol dentro de las 4 semanas antes de la dosificación (NOTA: Se considerará que todas las mujeres están en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas [amenorreicas durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad apropiado, y sin otras causas conocidas o sospechadas causa] o han sido esterilizados quirúrgicamente [p. ej., ligadura de trompas bilateral, histerectomía total u ovariectomía bilateral; todas con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación]).
3. Hombres que no hayan tenido una vasectomía exitosa (azoospermia no confirmada) o que ellos y sus parejas femeninas no cumplan con los criterios especificados en el criterio de exclusión 2 (p. ej., no desean abstenerse de la actividad sexual, no tienen capacidad para procrear o practican métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio o durante 28 días después de la suspensión del fármaco del estudio).
4. Incapacidad para tolerar la medicación oral.
5. Incapacidad para ser venopuncionado y/o tolerar el acceso venoso. Para participantes con insuficiencia hepática (cohortes 1 y 2)
6. Cualquier enfermedad médica aguda significativa (como condiciones nuevas o exacerbaciones o condiciones preexistentes) dentro de las 4 semanas antes de la dosificación.
7. Condiciones médicas que no se controlan de manera adecuada y estable con dosis estables de medicamentos o que, en la opinión clínica del investigador, pueden interferir con los procedimientos del estudio o la seguridad del participante dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la dosis; por ejemplo, trastornos psiquiátricos y trastornos del tracto gastrointestinal, riñón, sistema respiratorio, sistema endocrino, sistema hematológico, sistema neurológico o sistema cardiovascular, o participantes que tienen una anomalía congénita en el metabolismo. Se excluyen los participantes con antecedentes de convulsiones durante la edad adulta. Se excluyen los participantes con antecedentes de síndrome de Gilbert.
8. Historial de sangrado por várices esofágicas y gástricas en los últimos 3 meses, a menos que el participante haya completado un curso de terapia endoscópica con la documentación adecuada (p. ej., informe de endoscopia) de ablación exitosa de várices esofágicas; los participantes con várices esofágicas pueden incluirse si no han tenido sangrado en los últimos 3 meses o han sido tratados adecuadamente con terapia de ablación.
9. Peritonitis bacteriana espontánea en los 3 meses anteriores a la dosificación.
10. Tratamiento con plasmaféresis dentro de los 6 meses anteriores a la dosificación.
11. Principalmente enfermedades hepáticas colestásicas (p. ej., cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante primaria).
12. Antecedentes actuales o recientes (dentro de los 3 meses previos a la selección) de enfermedad gastrointestinal significativa que no sea secundaria a insuficiencia hepática.
13. Enfermedad hepática autoinmune.
14. Hepatitis alcohólica activa determinada clínicamente o por histología según el criterio del investigador.
15. Antecedentes de hepatoma o enfermedad metastásica del hígado.
16. Presencia de ascitis severa o edema.
17. Presencia de síndrome hepatopulmonar o hidrotórax, o síndrome hepatorrenal.
18. Diátesis hemorrágica significativa conocida que podría impedir múltiples venopunciones (índice internacional normalizado [INR] >2.5).
19. Cualquier cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de la dosificación.
20. Cualquier antecedente de cirugía abdominal que pueda afectar la farmacocinética (PK) de E2609 (p. ej., hepatectomía, nefrectomía, resección de órganos digestivos, derivación portosistémica intrahepática transyugular [TIPS]) en la selección o al inicio (los antecedentes de colecistectomía no necesitan ser excluyentes).
21. Donación de sangre o plasma dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación.
22. Recepción de sangre o productos sanguíneos dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación.
23. Conocido por ser positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección.
24. Aclaramiento de creatinina <60 ml/min en la selección o en el inicio, calculado mediante la ecuación de Cockroft y Gault.
25. Antecedentes conocidos de alergia a medicamentos clínicamente significativa en la selección.
26. Historial conocido de alergias alimentarias o actualmente experimenta alergia estacional o perenne significativa en la selección.
27. Historial de dependencia o abuso de drogas o alcohol dentro de las 4 semanas anteriores a la selección, o aquellos que tienen una prueba de detección de drogas en orina o prueba de aliento (u orina) de alcohol en la selección o en la línea de base, a menos que un medicamento recetado para la afección subyacente sea la causa de la orina positiva. pantalla.
28. Un intervalo QT/QTc prolongado (QTc Fridericia [QTcF] >480 ms) demostrado en el ECG en la selección o al inicio. Antecedentes de factores de riesgo de torsade de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo).
29. Actualmente inscrito en otro estudio clínico o utilizado cualquier fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 28 días o 5 veces la vida media del fármaco en investigación, lo que sea más largo, antes del consentimiento informado.
30. Ingesta de suplementos nutricionales, jugos y preparaciones a base de hierbas u otros alimentos o bebidas que puedan afectar a las diversas enzimas y transportadores que metabolizan fármacos (p. ej., alcohol, toronja, jugo de toronja, bebidas que contienen toronja, jugo de manzana o naranja, verduras de la hoja de mostaza [p. ej., col rizada, brócoli, berros, col rizada, colinabo, coles de Bruselas, mostaza] y carnes a la parrilla) dentro de 1 semana antes de la dosificación.
31. Ingesta de preparaciones a base de hierbas que contengan hierba de San Juan en las 4 semanas anteriores a la dosificación.

32. Participación en ejercicio extenuante dentro de las 2 semanas anteriores al inicio.

    Para participantes saludables (cohortes 1C y 2C)

33. Enfermedad clínicamente significativa que requiere tratamiento médico dentro de las 8 semanas o una infección clínicamente significativa que requiere tratamiento médico dentro de las 4 semanas posteriores a la dosificación.
34. Evidencia de enfermedad que pueda influir en el resultado del estudio dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación; por ejemplo, trastornos psiquiátricos y trastornos del tracto gastrointestinal, hígado, riñón, sistema respiratorio, sistema endocrino, sistema hematológico, sistema neurológico o sistema cardiovascular), o participantes que tienen una anomalía congénita en el metabolismo. Se excluyen los participantes con antecedentes de convulsiones en la edad adulta.
35. Cualquier antecedente de cirugía gastrointestinal que pueda afectar la absorción del fármaco (p. ej., hepatectomía, nefrotomía, resección de órganos digestivos, pero no colecistectomía) en la selección.
36. Cualquier síntoma clínicamente anormal o deterioro de un órgano encontrado por la historia clínica en la Selección y los exámenes físicos, las evaluaciones de los signos vitales, los hallazgos del ECG o los resultados de las pruebas de laboratorio que requieran tratamiento médico en la Selección.
37. Un intervalo QT/QTc prolongado (QTcF >450 ms) demostrado en el ECG en la selección o al inicio. Antecedentes de factores de riesgo de torsade de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo) o el uso de medicamentos concomitantes que prolongaron el intervalo QT/QTc.
38. Antecedentes conocidos de alergia a medicamentos clínicamente significativa en la selección.
39. Historial conocido de alergias alimentarias o actualmente experimenta alergia estacional o perenne significativa en la selección.
40. Se sabe que es VIH positivo en la selección.
41. Hepatitis viral activa (B o C) demostrada por serología positiva en la selección.
42. Historial de dependencia o abuso de drogas o alcohol dentro del año anterior a la selección, o aquellos que tienen una prueba de drogas en orina o prueba de alcohol en el aliento (u orina) positiva en la selección o en la línea de base.
43. Ingesta de suplementos nutricionales, jugos y preparaciones a base de hierbas u otros alimentos o bebidas que puedan afectar a las diversas enzimas y transportadores que metabolizan fármacos (p. ej., alcohol, toronja, jugo de toronja, bebidas que contienen toronja, jugo de manzana o naranja, verduras de la hoja de mostaza [p. ej., col rizada, brócoli, berros, col rizada, colinabo, coles de Bruselas, mostaza] y carnes a la parrilla) dentro de 1 semana antes de la dosificación.
44. Ingesta de preparaciones a base de hierbas que contengan hierba de San Juan dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación.
45. Uso de medicamentos recetados excepto aquellos permitidos por los criterios de inclusión/exclusión (p. ej., anticoncepción) dentro de las 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la dosificación.
46. Ingesta de medicamentos de venta libre (OTC) dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la dosificación.
47. Actualmente inscrito en otro estudio clínico o utilizado cualquier fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 28 días o 5 veces la vida media del fármaco en investigación, lo que sea más largo, antes del consentimiento informado.
48. Recepción de sangre o productos sanguíneos dentro de las 4 semanas, o donación de sangre dentro de las 4 semanas posteriores a la dosificación.
49. Participación en ejercicio extenuante dentro de las 2 semanas anteriores al inicio.