En studie for å evaluere farmakokinetikken til E2609 og dens metabolitter hos personer med lett og moderat nedsatt leverfunksjon sammenlignet med friske personer

Inklusjonskriterier

1. Ikke-røyker, mann eller kvinne, ≥18 år og ≤70 år på tidspunktet for informert samtykke, og med kroppsmasseindeks (BMI) på opptil 40 kg/m2 inklusive.
2. For kohorter 1 og 2: stabil lett eller moderat nedsatt leverfunksjon i henhold til henholdsvis Child-Pugh klasse A eller B, dokumentert ved sykehistorie, fysisk undersøkelse og 1 eller flere av følgende diagnostiske prosedyrer dokumentert i de medisinske notatene: leverbiopsi, beregnet tomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRI), ultralyd, radionuklid lever-/miltskanning eller abdominal laparoskopi. Deltakere hvis leveravbildning ble utført for mer enn 1 år siden eller tidligere resultater ikke var tilgjengelige, bør ha en leverultralydskanning for å sikre at leverstrukturen stemmer overens med diagnosen nedsatt leverfunksjon og at det ikke er noen ekskluderende funksjoner.
3. For kohorter 1C og 2C: friske deltakere matchet med deltakere med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon med hensyn til alder (±10 år), kroppsvekt (±20%) og kjønn; og som bestemt av ingen klinisk signifikant avvik fra normalen i medisinsk historie, fysisk undersøkelse, elektrokardiogram (EKG) og kliniske laboratoriebestemmelser.

Eksklusjonskriterier

For alle deltakere (kohorter 1, 2, 1C og 2C)

1. Kvinnelige deltakere som ammer eller er gravide ved screening eller baseline (som dokumentert ved en positiv beta-humant koriongonadotropin [ß-hCG]-test. En egen baseline-vurdering er nødvendig hvis en negativ screening-graviditetstest ble tatt mer enn 72 timer før dosen av studiemedikamentet.

2. Kvinner i fertil alder som:

   • Hadde ubeskyttet samleie innen 30 dager før studiestart og som ikke godtar å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (f.eks. total avholdenhet, en intrauterin enhet, en dobbelbarrieremetode [som kondom pluss diafragma med sæddrepende middel], et prevensjonsmiddel implantat, et oralt prevensjonsmiddel, eller ha en vasektomisert partner med bekreftet azoospermi) gjennom hele studieperioden eller i 28 dager etter seponering av studiemedikamentet.
   • Er for tiden avholdende og godtar ikke å bruke en dobbeltbarrieremetode (som tidligere beskrevet) eller avstå fra seksuell aktivitet i løpet av studieperioden eller i 28 dager etter seponering av studiemedikamentet.
   • Bruker hormonelle prevensjonsmidler, men bruker ikke en stabil dose av det samme hormonelle prevensjonsproduktet bortsett fra de som inneholder østradiol i minst 4 uker før dosering og som ikke godtar å bruke samme prevensjonsmiddel under studien eller i 28 dager etter seponering av studiemedikamentet.
   • Bruker østradiolholdige hormonelle prevensjonsmidler innen 4 uker før dosering (MERK: Alle kvinner vil bli ansett for å være i fertil alder med mindre de er postmenopausale [amenoréiske i minst 12 måneder på rad, i passende aldersgruppe, og uten andre kjente eller mistenkte årsak] eller har blitt sterilisert kirurgisk [f.eks. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi; alt med kirurgi minst 1 måned før dosering]).
3. Menn som ikke har gjennomgått en vellykket vasektomi (ubekreftet azoospermi) eller de og deres kvinnelige partnere oppfyller ikke kriteriene som er spesifisert i eksklusjonskriterium 2 (f.eks. uvillige til å avstå fra seksuell aktivitet, ikke være i fertil alder eller praktisere svært effektiv prevensjon gjennom hele studien periode eller i 28 dager etter seponering av studiemedikamentet).
4. Manglende evne til å tolerere orale medisiner.
5. Manglende evne til å bli venepunktur og/eller tolerere venøs tilgang. For deltakere med nedsatt leverfunksjon (kohorter 1 og 2)
6. Enhver betydelig akutt medisinsk sykdom (som nye tilstander eller forverring eller allerede eksisterende tilstander) innen 4 uker før dosering.
7. Medisinske tilstander som ikke er tilstrekkelig og stabilt kontrollert med stabile doser av medisiner eller som, etter utforskerens kliniske oppfatning, kan forstyrre studieprosedyrer eller deltakersikkerhet innen 4 uker før dosering; f.eks. psykiatriske lidelser og lidelser i mage-tarmkanalen, nyrene, luftveiene, endokrine systemet, hematologiske systemet, nevrologiske systemet eller det kardiovaskulære systemet, eller deltakere som har en medfødt abnormitet i metabolismen. Deltakere som har hatt anfall i voksen alder er ekskludert. Deltakere med en historie med Gilberts syndrom er ekskludert.
8. Anamnese med esophageal og gastrisk variceal blødning i løpet av de siste 3 månedene med mindre deltakeren har fullført et kurs med endoskopisk terapi med passende dokumentasjon (f.eks. endoskopirapport) for vellykket ablasjon av esophageal varices; deltakere med esophageal varices kan inkluderes hvis de ikke har blødd i løpet av de siste 3 månedene eller har blitt behandlet tilstrekkelig med ablasjonsterapi.
9. Spontan bakteriell peritonitt innen 3 måneder før dosering.
10. Behandling med plasmaferese innen 6 måneder før dosering.
11. Primært kolestatiske leversykdommer (f.eks. primær biliær cirrhose eller primær skleroserende kolangitt).
12. Nåværende eller nylig (innen 3 måneder før screening) historie med betydelig gastrointestinal sykdom som ikke er sekundær til nedsatt leverfunksjon.
13. Autoimmun leversykdom.
14. Aktiv alkoholisk hepatitt bestemmes enten klinisk eller ved histologi i henhold til etterforskerens skjønn.
15. Anamnese med hepatom eller metastatisk leversykdom.
16. Tilstedeværelse av alvorlig ascites eller ødem.
17. Tilstedeværelse av hepatopulmonalt syndrom eller hydrothorax, eller hepatorenalt syndrom.
18. Kjent signifikant blødningsdiatese som kan utelukke flere venepunkturer (International Normalized Ratio [INR] >2,5).
19. Enhver større operasjon innen 4 uker før dosering.
20. Enhver historie med abdominal kirurgi som kan påvirke farmakokinetikken (PK) til E2609 (f.eks. hepatektomi, nefrektomi, fordøyelsesorganreseksjon, transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt [TIPS]) ved screening eller baseline (historie med kolecystektomi trenger ikke være ekskluderende).
21. Donasjon av blod eller plasma innen 4 uker før dosering.
22. Mottak av blod eller blodprodukter innen 4 uker før dosering.
23. Kjent for å være humant immunsviktvirus (HIV)-positivt ved screening.
24. Kreatininclearance <60 ml/min ved screening eller baseline, som beregnet ved bruk av Cockroft og Gault-ligningen.
25. Kjent historie med klinisk signifikant legemiddelallergi ved screening.
26. Kjent historie med matallergier eller for tiden opplever betydelig sesongmessig eller flerårig allergi ved screening.
27. Anamnese med narkotika- eller alkoholavhengighet eller misbruk innen 4 uker før screening, eller de som har en positiv urin narkotikatest eller puste (eller urin) alkoholtest ved screening eller baseline med mindre en foreskrevet medisin for den underliggende tilstanden er årsaken til den positive urinen skjerm.
28. Et forlenget QT/QTc-intervall (QTc Fridericia [QTcF] >480 ms) demonstrert på EKG ved screening eller baseline. En historie med risikofaktorer for torsade de pointes (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med lang QT-syndrom).
29. For tiden registrert i en annen klinisk studie eller brukt et hvilket som helst undersøkelsesmiddel eller utstyr innen 28 dager eller 5× halveringstiden til undersøkelsesmedisinen, avhengig av hva som er lengst, før informert samtykke.
30. Inntak av kosttilskudd, juice og urtepreparater eller andre matvarer eller drikkevarer som kan påvirke de ulike legemiddelmetaboliserende enzymene og transportørene (f.eks. alkohol, grapefrukt, grapefruktjuice, grapefruktholdige drikker, eple- eller appelsinjuice, grønnsaker fra sennepsgrønn familie [f.eks. grønnkål, brokkoli, brønnkarse, grønnkål, kålrabi, rosenkål, sennep] og stekt kjøtt) innen 1 uke før dosering.
31. Inntak av urtepreparater som inneholder johannesurt innen 4 uker før dosering.

32. Engasjement i anstrengende trening innen 2 uker før baseline.

    For friske deltakere (kohorter 1C og 2C)

33. Klinisk signifikant sykdom som krever medisinsk behandling innen 8 uker eller en klinisk signifikant infeksjon som krever medisinsk behandling innen 4 uker etter dosering.
34. Bevis på sykdom som kan påvirke resultatet av studien innen 4 uker før dosering; f.eks. psykiatriske lidelser og lidelser i mage-tarmkanalen, lever, nyre, luftveier, endokrine system, hematologiske system, nevrologiske system eller kardiovaskulære system), eller deltakere som har en medfødt abnormitet i metabolismen. Deltakere med anfallshistorie i voksen alder er ekskludert.
35. Enhver historie med gastrointestinal kirurgi som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen (f.eks. hepatektomi, nefrotomi, reseksjon av fordøyelsesorganer, men ikke kolecystektomi) ved screening.
36. Ethvert klinisk unormalt symptom eller organsvikt funnet av sykehistorien ved screening, og fysiske undersøkelser, vurderinger av vitale tegn, EKG-funn eller laboratorietestresultater som krever medisinsk behandling ved screening.
37. Et forlenget QT/QTc-intervall (QTcF >450 ms) demonstrert på EKG ved screening eller baseline. En historie med risikofaktorer for torsade de pointes (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-syndrom), eller bruk av samtidig medisinering som forlenger QT/QTc-intervallet.
38. Kjent historie med klinisk signifikant legemiddelallergi ved screening.
39. Kjent historie med matallergier eller for tiden opplever betydelig sesongmessig eller flerårig allergi ved screening.
40. Kjent for å være HIV-positiv ved screening.
41. Aktiv viral hepatitt (B eller C) som demonstrert ved positiv serologi ved screening.
42. Historie med narkotika- eller alkoholavhengighet eller -misbruk innen 1 år før screening, eller de som har en positiv urin narkotikatest eller puste (eller urin) alkoholtest ved screening eller baseline.
43. Inntak av kosttilskudd, juice og urtepreparater eller andre matvarer eller drikkevarer som kan påvirke de ulike legemiddelmetaboliserende enzymene og transportørene (f.eks. alkohol, grapefrukt, grapefruktjuice, grapefruktholdige drikker, eple- eller appelsinjuice, grønnsaker fra sennepsgrønn familie [f.eks. grønnkål, brokkoli, brønnkarse, grønnkål, kålrabi, rosenkål, sennep] og stekt kjøtt) innen 1 uke før dosering.
44. Inntak av urtepreparater som inneholder johannesurt innen 4 uker før dosering.
45. Bruk av reseptbelagte legemidler unntatt de som er tillatt i henhold til inklusjons-/eksklusjonskriteriene (f.eks. prevensjon) innen 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før dosering.
46. Inntak av reseptfrie (OTC) medisiner innen 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før dosering.
47. Foreløpig registrert i en annen klinisk studie eller brukt et hvilket som helst undersøkelsesmiddel eller utstyr innen 28 dager eller 5 ganger halveringstiden til undersøkelseslegemidlet, avhengig av hva som er lengst, før informert samtykke.
48. Mottak av blod eller blodprodukter innen 4 uker, eller donasjon av blod innen 4 uker, etter dosering.
49. Engasjement i anstrengende trening innen 2 uker før baseline.