改善危重患者谵妄及相关结局的综合干预试验临床试验 (REPOSE)

1. 背景 1.1 风险/收益 风险：参与本研究的预期风险很小。 这种和类似的放松干预措施之前已经过测试，没有任何不便或副作用的报告。 将收集所有参与者的不良事件，无论因果关系如何前。

   1.2 治疗/剂量基本原理 基于证据的多模式干预（持续时间：55 分钟）基于文献综述和美国整体护士协会 (31) 和成功试点 (10) 的建议。 与单维干预相比，多模式综合干预显示出更高的疗效 (32)。 它包括：a) 放松和意象引导 (RGI)（40 分钟，耳机），b) 短暂的中等压力按摩（按摩：15 分钟）。 RGI 包括：a) 引导放松，b) 结构化引导意象脚本和 c) 15 分钟的音乐（莫扎特钢琴奏鸣曲 KV283，G 大调 (2 3) II 行板）。 中等压力，低速（4 N，1-5 厘米/秒）按摩包括大面积接触的挤压运动，将按以下顺序施加，然后按相反顺序施加，每个部位 2-3 分钟：在斜方肌上，手臂外侧、前臂、脚部，然后是太阳穴和前额区域。 使用适度压力按摩，因为它会引起副交感神经激活，而不是轻微压力 (33)。 由训练有素的不参与患者护理的干预护士每天一次（上午 10 点至 11 点）进行干预，最多连续 5 天。 干预将在入住 ICU 后尽快开始，并在患者从 ICU 转出或出院时终止。 干预时间的选择基于单位的日常安排，以尽量减少对常规护理的干扰。 由于大多数患者在入住 ICU 的前 5 天内出现谵妄，因此选择了 5 天干预 (28)。

   1.3 试验实施 本研究将按照阿尔伯塔大学健康研究伦理委员会 (HREB) 批准的方案和良好临床实践标准进行。 未经 HREB 事先审查和批准，不得偏离协议。

   参与者：符合入选标准的成年重症患者。

   招募：使用重症监护谵妄筛查清单 (ICDSC) 连续进入 2 个学术教学 ICU 的患者：0-3 名将由研究助理进行筛查以加入该方案，并由一名研究护士招募。

2. 试验目标 目标：评估结合 RGI 和适度压力按摩的多模式干预的临床试验可行性和治疗效果估计，用于预防 ICU 谵妄和改善危重疾病的生理和心理结果。

3. 试验设计 3.1 主要研究终点/次要终点 请参见下文 3.2 研究设计/类型设计：试点可行性、随机、对照、双盲（临床医生、结果评估员）试验，有 2 个平行组（干预组和标准护理组）。 考虑到谵妄的主要危险因素 (28)，根据年龄（<65、≥65）和手术或外伤（外伤/手术、非外伤/手术）进行分层随机分组，并按 1:1 分配以确保平衡每组人数将被雇用。

   3.3 随机化分配序列生成和隐藏：根据计算机生成的随机化计划，参与者将被随机分配到控制或干预组（1:1 分配），该计划由艾伯塔大学 (UoA) 流行病学协调研究中心 (EPICORE) 生成，按地点、年龄（<65，≥65）和手术或外伤的存在使用随机大小的排列块进行分层。

   盲法：临床医生、结果评估员、研究助理、护士和实验室技术人员将对组分配不知情。 参与者不能被蒙蔽。 使用无声耳机进行假干预以掩盖音频成分，然后将使用拉上窗帘的干预护士在床边。 血液样本将放在代码识别的小瓶中以保持致盲。 关于结果的评估将由对治疗分配不知情的评估员进行。

   3.4 持续时间 参与持续时间：参与的总持续时间约为 14 周。 参与的持续时间将根据患者在 ICU 和医院的停留时间长短而有所不同。 时间点包括：基线测量、在 ICU 中长达 5 天的随访、ICU 出院后 48-96 小时的随访、出院后 3 个月的随访。

   参与者时间表：根据参与 ICU 的患者人群特征，合格率预计为 40%，符合条件患者的招募率为 30%，预计招募期为 6-8 个月。

   3.5 中止 干预中止：对于给定的参与者，如果参与者或合法代理人愿意，干预可以中止（或会议可以取消）。 如果参与者跳过一个或多个会话但仍保留在协议中，则剩余的会话将按照研究协议进行管理。 将报告和分析错过会议的原因。

   如果报告伤害，例如谵妄和/或患者焦虑突然恶化，可能会取消会议或停止干预。 不良事件，无论因果关系的可能性如何，都将在招募后收集所有参与者的不良事件，只要参与者留在协议中，就会被报告。

4. 受试者选择和退出 4.1 纳入标准 见下文 4.2 排除标准 见下文

4.3 主题撤回

主题退出标准：

1) 研究参与者主动退出。 2) 失去联系。 3) 试验相关伤害的证据。 4) 评估表明提前终止与试验相关的干预措施，例如因为迟来发现违反纳入和/或排除标准，这意味着提前终止治疗 5) 受试者不依从，这表明试验相关干预提前终止。

1. 即使试验相关治疗提前终止，临床试验的记录仍将继续，除非参与者指定记录应终止。
2. 如果参与持续时间少于 24 小时，将更换受试者。

3. 无论是否退出试验，都会观察到不良事件。

   4.4 药物 对合并用药没有限制。 根据单位协议和临床医生的决定，将同时为所有参与者继续提供标准护理。 出现疼痛时将进行治疗，镇静剂将被滴定以维持轻度镇静状态（RASS = -1- -3）。

   4.5 监测受试者依从性 为确保依从性，干预将由训练有素的研究护士进行，不参与参与者的护理，他们将由 TSC 随机审核以确保遵守协议，尤其是在触摸按摩程序方面。 每次干预后，干预护士将立即详细记录偏离干预的情况。

   5 安全评估 5.1 安全参数 干预期间的任何生理/行为改变都将被记录和分析。 将收集所有参与者的不良事件，无论因果关系如何。

   5.2 不良事件报告和随访 不良事件 (AE) 和严重 AE (SAE) 报告的时间段将从每次干预开始时开始，持续整个干预过程，并在每次干预会议结束后 30 分钟结束。 报告期间发生的所有不良事件都将记录在 AE/SAE 报告表中，并根据预期程度、相关性和严重性进行分类。

   将跟踪每个不良事件的临床过程，直到解决、稳定，或直到确定研究治疗或参与不是原因。

   6 统计计划 6.1 统计方法 统计方法：患者的人口统计/临床特征和所有结果将使用描述性统计-均值 (SD)、中位数 (IQR) 或比例按治疗组呈现。 结果将通过基于具有 AR(1) 相关结构的广义估计方程 (GEE) 的逻辑回归模型在 5 天内进行纵向分析。 对于非纵向的连续结果，将酌情进行 ANCOVA、t 检验或 Mann-Whitney 检验。 卡方检验或精确检验将酌情用于分类结果。 置信区间将与估计的效果一起呈现。 \将采用显着性水平 alpha=0.05。

   6.2 用于分析的受试者群体每组 60 名受试者/每个站点 60 名受试者。 共 120 个科目。

   根据纳入/排除标准对连续 ICU 患者进行抽样。 该试验无法确定主要结果的差异，因为其目的是评估效果估计。 参与者将包括 120 名患者（每个站点 60 名），以实现基线等效性的高概率、估计的精确性，以便能够采用适当的重复测量程序来估计效果，并为更大规模的临床试验积累经验 (34)。

   6.3 终止标准

   1. 当前临床实践的改变使试验程序不再可行。
   2. 比预期更早达到正或负统计终点。
   3. 治疗优越性的明确统计证据引起了关于随机化到对照组的伦理问题。
   4. 有证据表明试验的风险大于潜在益处。+ 6.4 问责程序 将分析缺失数据的原因。 主要分析将基于所有可用数据。 将根据逆概率加权 GEE (IPWGEE) (36) 进行敏感性分析。

   6.5 偏差报告 为说明不合规情况，将采用方案偏差和缺失结果意向治疗 (ITT) 分析。 此外，还将采用每个协议分析。

   7 直接访问源数据/文档 研究人员和参与机构将通过提供对源数据/文档的直接访问来允许与试验相关的监控、审计、机构审查 (IHREB) 和监管检查。

   8 质量控制和质量保证 该试验将由独立试验指导委员会 (TSC) 监督。 研究人员将接受标准化流程的培训。 临床数据将从单位的质量控制临床信息系统中检索。 将使用带有嵌入式质量控制的详细电子数据收集表格。 试验的日常运行将由试验监督小组 (TMG) 监督。

   9 伦理方面的考虑 本研究将根据所有研究的加拿大和国际良好临床实践标准进行。 还将遵循适用的政府法规和阿尔伯塔大学的研究政策和程序。 该协议和任何修正案将提交给阿尔伯塔大学 HREB 以正式批准进行该研究。 HREB 关于进行研究的决定将以书面形式提交给研究者。