达沙替尼和奥希替尼 (AZD9291) 在具有 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌中的应用

纳入标准：

• 患者必须患有经细胞学或组织学证实的晚期 NSCLC。 具有包含小细胞肺癌成分的混合组织学的患者不符合条件。
• 患者必须从先前的活检中获得足够的档案材料以确定 EGFR 突变状态和 Cripto-1 表达，或者如果档案材料不可用，则对原发癌或转移部位的新鲜组织进行活检以做出这些确定。
• 存在致敏 EGFR 突变（外显子 19 缺失、外显子 21 缺失 L858R、G719X 和 L861Q）。 具有 T790M 突变的患者也符合条件。
• 既往未使用 EGFR TKI 治疗晚期 NSCLC。
• ECOG 性能状态 0-2。
• 根据 RECIST 标准，患者必须患有可测量的疾病，该标准定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 >20 毫米，使用常规技术或 >10 毫米，使用螺旋 CT 扫描。 见第 7.1.2 节 用于评估可测量的疾病。
• 允许先前的全身治疗，但根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 版，先前治疗的毒性必须降至 1 级或以下。
• 足够的器官和骨髓功能（血红蛋白 > 9 g/dL；中性粒细胞绝对计数 > 1.5 x 109/L；血小板计数 > 100 x 109/L；血清胆红素 < 2 x ULN；谷丙转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ) < 2.5 x ULN 或 < 5 x ULN（如果有肝转移；计算的肌酐清除率 > 50 mL/min）。
• 无不受控制的心律失常；最近 6 个月内无心肌梗塞。
• 预期寿命至少为 12 周。
• 年龄 > 18 岁。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 治疗前 4 周（亚硝基脲或丝裂霉素为 6 周）接受过放疗（姑息性原因除外）、免疫治疗或化疗的患者，或既往治疗有持续毒性表现的患者，脱发除外，等级高于 1。
• 患者尚未充分康复的大型胸腔或腹部手术。
• 过去 2 年内未治疗和未控制的第二个肿瘤。
• 参与临床研究的后勤或心理障碍。
• 如果症状不需要紧急手术或放疗，并且不需要类固醇，则未经治疗的症状性脑转移患者可能符合条件。
• 有间质性肺病（双侧、弥漫性、实质性肺病）证据的患者。
• 研究开始时任何级别的胸膜或心包积液。 允许先前诊断为任何级别的胸膜/心包积液在进入研究时得到解决的受试者。
• 怀孕的能力（或已经怀孕或哺乳期）。 想要参加的女性和男性必须同意在研究开始前、研究参与期间和治疗完成后 30 天内使用两种高效的避孕药具，才有资格参加。 育龄妇女 (WOCBP) 必须在开始研究药物前 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效 HCG 单位）。
• 由于非恶性全身性疾病（包括不受控制的感染）而处于高医疗风险中。
• 已知乙型肝炎、丙型肝炎或 HIV 血清学阳性。

• 不受控制或严重的心血管疾病，包括以下任何一种：

  • 如有必要，在 24 小时内的 3 个或更多时间点 QTc 间隔 > 480 毫秒（平均值和手动验证）。
  • 已确诊或预期患有先天性长 QT 综合征。
  • 并发充血性心力衰竭，既往有 III/IV 级心脏病史（纽约心脏协会）。
  • 左心室射血分数 < 50%
  • 最近 6 个月内有心肌缺血或心律失常病史。 在过去 12 个月内接受过冠状动脉血管成形术或支架置入术。
  • 任何二度或三度心脏传导阻滞史（如果受试者目前有心脏起搏器，则可能符合条件）。
  • 未控制的高血压定义为无法将血压维持在 140/90 mmHg 的限度以下。
  • 已知肺动脉高压。

• 与 CML 无关的严重出血性疾病史，包括：

  • 诊断为先天性出血性疾病（例如 血管性血友病）
  • 一年内诊断出获得性出血性疾病（例如 获得性抗因子 VII 抗体）
• 研究者认为不会使患者成为研究的良好候选人的任何其他医疗状况。