Dasatinib e Osimertinib (AZD9291) nel carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule con mutazioni dell'EGFR

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un NSCLC avanzato confermato citologicamente o istologicamente. I pazienti con istologia mista contenente una componente di carcinoma polmonare a piccole cellule non sono idonei.
• I pazienti devono disporre di materiale d'archivio adeguato da una precedente biopsia per determinare lo stato della mutazione dell'EGFR e l'espressione di Cripto-1, o sottoporsi a una biopsia di tessuto fresco del tumore primario o di un sito metastatico per effettuare queste determinazioni, se il materiale d'archivio non è disponibile.
• Presenza di mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR (delezione nell'esone 19, L858R nell'esone 21, G719X e L861Q). Saranno idonei anche i pazienti con la mutazione T790M.
• Nessun trattamento precedente con un TKI dell'EGFR per il NSCLC avanzato.
• Performance status ECOG di 0-2.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >20 mm con tecniche convenzionali o come >10 mm con scansione TC spirale. Vedere la sezione 7.1.2 per la valutazione della malattia misurabile.
• È consentito un precedente trattamento sistemico, ma le tossicità della terapia precedente devono essere risolte al grado 1 o inferiore secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.03.
• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo (emoglobina > 9 g/dL; conta assoluta dei neutrofili > 1,5 x 109/L; conta piastrinica > 100 x 109/L; bilirubina sierica < 2 x ULN; alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ) < 2,5 x ULN o < 5 x ULN se metastasi epatiche; clearance della creatinina calcolata > 50 mL/min).
• Nessuna aritmia incontrollata; nessun infarto miocardico negli ultimi 6 mesi.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• Età > 18 anni.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a radioterapia (eccetto per motivi palliativi), immunoterapia o chemioterapia nelle 4 settimane precedenti (6 settimane per nitrosourea o mitomicina) prima del trattamento, o coloro che hanno manifestazioni tossiche in corso di trattamenti precedenti, ad eccezione dell'alopecia, di grado superiore a 1.
• Chirurgia toracica o addominale maggiore da cui il paziente non si è ancora sufficientemente ripreso.
• Secondo tumore non trattato e non controllato negli ultimi 2 anni.
• Ostacolo logistico o psicologico alla partecipazione alla ricerca clinica.
• I pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non trattate possono essere ammissibili se i sintomi non richiedono un intervento chirurgico urgente o radiazioni e non sono necessari steroidi.
• Pazienti con evidenza di malattia polmonare interstiziale (malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale).
• Versamenti pleurici o pericardici di qualsiasi grado all'ingresso nello studio. Sono ammessi soggetti precedentemente diagnosticati con versamento pleurico/pericardico di qualsiasi grado risolto al momento dell'ingresso nello studio.
• Capacità di rimanere incinta (o già incinta o in allattamento). Le donne e gli uomini che desiderano partecipare devono accettare di utilizzare due forme altamente efficaci di contraccettivo prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 30 giorni dopo il completamento della terapia, per essere ammissibili. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Ad alto rischio medico a causa di una malattia sistemica non maligna inclusa un'infezione incontrollata.
• Noto per essere sierologicamente positivo per l'epatite B, l'epatite C o l'HIV.

• Malattia cardiovascolare incontrollata o significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Intervallo QTc > 480 msec (valore medio e verificato manualmente) in 3 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore, se necessario.
  • Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata o attesa.
  • Insufficienza cardiaca congestizia concomitante, storia precedente di malattia cardiaca di classe III/IV (New York Heart Association).
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50%
  • Storia precedente di ischemia cardiaca o aritmia cardiaca negli ultimi 6 mesi. Angioplastica coronarica o stent nei 12 mesi precedenti.
  • Qualsiasi storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (può essere ammissibile se il soggetto ha attualmente un pacemaker).
  • Ipertensione incontrollata definita come incapacità di mantenere la pressione arteriosa al di sotto del limite di 140/90 mmHg.
  • Ipertensione polmonare nota.

• Anamnesi di disturbo emorragico significativo non correlato alla LMC, tra cui:

  • Disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad es. malattia di von Willebrand)
  • Disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad es. anticorpi anti-fattore VII acquisiti)
• Qualsiasi altra condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per lo studio.