Vorapaxar 对凝血酶生成和凝血能力的影响
研究概览
地位
详细说明
急性冠状动脉综合征 (ACS) 和经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 期间冠状动脉血栓事件的发生严重依赖于反应性血小板。 抗血小板治疗在预防这些高危患者的支架内血栓形成和复发性心肌梗死方面起着核心作用。 血小板激活涉及由与特定受体相互作用的凝血酶、血栓素 A2、二磷酸腺苷 (ADP) 和胶原蛋白激活的多种信号通路。 同时和最佳地阻断这些途径对于确保有效抑制血小板功能和减轻血栓事件至关重要。 然而，尚不清楚哪条通路对个体患者血栓形成事件的产生至关重要。 新出现的数据表明，凝血酶和血小板依赖性凝血酶生成对蛋白酶激活受体 (PAR) 的激活可能是患者特异性的。 这一概念的证据存在于接受强效 P2Y12 阻滞剂和 ASA 治疗的高风险患者中存在的显着残余风险 (~10%)。
迄今为止，转化型抗血小板治疗研究主要集中在抗凝血液中血小板聚集和凝集到纤维蛋白原包被珠的测量上。 这些研究忽略了血小板-纤维蛋白凝块形成的特征，认为它可能导致不良事件的发生（即 没有血小板-纤维蛋白相互作用的研究）。 除血小板功能外，凝血酶介导的血小板-纤维蛋白凝块特征可能在缺血事件和支架再狭窄的发展中发挥重要作用。 为了支持这一假设，支架后研究清楚地表明，单独研究血小板功能可能在预测缺血事件以及确定减少复发性不良事件的有效策略方面具有重要局限性。 在后一项研究中，我们发现相对于血小板-纤维蛋白凝块特征的测量，高血小板反应性是支架术后缺血事件相对较差的指标。
不良事件或多或少均匀分布在治疗后血小板聚集的中间两个四分位数中。 最重要的是，出院时测量的凝血酶诱导的最大血小板凝块强度 (TIP-FCS) 是支架术后 6 个月缺血事件的最有力预测指标，灵敏度为 74%，特异性为 89%，比值比为 22.6 ( 1st四分位数与第四四分位数）。 在后一项研究中，74% 的缺血事件患者具有高 TIP-FCS（>72 mm，上四分位数值）。 这些结果表明血小板-纤维蛋白凝块强度可能在不良缺血事件的发展中起重要作用。 那些形成最坚固的血小板-纤维蛋白凝块的受试者携带复发性血栓形成事件发生的最大风险。 至关重要的是，这些结果还表明目前的长期抗血小板疗法不足以减少选定患者的不良事件。 旨在降低选定患者凝血酶功能的新型长期治疗策略可能对减少不良事件产生重大影响。
凝血酶通过蛋白酶激活受体 (PAR-1) 有效激活血小板。 PAR-1 受体抑制是 ACS 患者的新兴治疗策略。 Vorapaxar 是一种新型抗血小板药物，可通过 PAR-1 的拮抗作用选择性抑制凝血酶的细胞作用。 在 TRA 2P 试验中，在没有中风或短暂性脑缺血发作 (TIA) 病史的有心脏病发作或外周动脉疾病 (PAD) 病史的患者中，将 vorapaxar 添加到标准治疗与 17% 的显着相关心血管 (CV) 死亡、心肌梗死 (MI)、中风和紧急冠状动脉血运重建 (UCR) 的联合事件的风险在三年内降低 [事件发生率 10.1% vs. 安慰剂组 11.8%]。 对于单独的 CV 死亡、MI 和中风的关键次要复合疗效终点，vorapaxar 使这些患者的相对风险显着降低了 20% [7.9% vs. 安慰剂为 9.5%]。 基于这些结果，美国食品和药物管理局最近批准 Zontivity (vorapaxar) 用于降低心脏病发作、中风和心血管死亡的风险，用于有 MI 和外周血管疾病病史的患者的二级预防。
目前，尚无关于将 vorapaxar 添加到标准护理抗血小板方案后对凝块生成动力学或 TIP-FCS 的影响的数据。 vorapaxar 对 TIP-FCS 和凝块生成动力学的潜在减少可能有助于我们了解作用机制和对高危患者进行个性化治疗，以有效减少复发性血栓事件的发生。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Virginia
-
Falls Church、Virginia、美国、22207
- Inova Fairfax Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 对象可以是任何性别和任何种族，并且必须在 18 到 75 岁之间。
受试者必须有多种发生动脉粥样硬化的危险因素，或有冠状动脉或外周血管系统动脉粥样硬化病史的证据，如下所示：
- 受试者必须表现出 CAD 或 PAD 的多种危险因素，例如高血压、高胆固醇、糖尿病、肥胖、当前吸烟者或
- 在入组前至少 1 个月有假定的自发性 MI 病史（入院后最终诊断为 MI，不包括围手术期或确定的继发性 MI [例如，由于严重贫血或高血压急症，脓毒症中肌钙蛋白增加]）的病史，或
- 间歇性跛行病史表明 PAD 和
一世。静息踝/臂指数 (ABI) <0.85，或 ii. 通过血管造影术或双功超声的非侵入性测试记录到显着的外周动脉狭窄（> 50％），或 iii. 先前因动脉血管疾病进行过肢体或足部截肢（不包括外伤），或 iv. 先前的主动脉 - 股动脉旁路手术，肢体旁路手术或髂动脉或腹股沟下动脉的经皮腔内血管成形术，或 v. 无症状颈动脉疾病的受试者 ii. 继发于缺血的肢体的截肢术、外周旁路术或外周血管成形术
- 受试者必须愿意并能够给予适当的知情同意。
- 育龄妇女必须在入组前和给药前进行阴性妊娠试验，并同意在整个研究过程中至少使用两种医学上批准的屏障避孕方法或激素避孕药来预防怀孕。育龄妇女目前性活跃的人必须同意在筛选前使用医学上可接受的避孕方法，同时接受协议规定的药物治疗，并在停止药物治疗后 2 个月内使用。
- 受试者能够阅读并给出书面知情同意书，并已签署并注明日期的知情同意书和授权，允许发布由研究者机构审查委员会 (IRB) 批准的个人健康信息。
排除标准：
- 入组时临床不稳定。
- 任何计划的冠状动脉血运重建或外周介入治疗。
- 入组后同时或预期使用华法林（或衍生物，例如苯丙香豆素）、口服 Xa 因子抑制剂或口服直接凝血酶抑制剂进行治疗。
- 同时或预期使用 CYP3A4 同工酶的强效诱导剂（例如利福平）或强效抑制剂（例如酮康唑、红霉素）进行治疗（但请参阅正文中的注释以了解例外情况）。 列出 CYP3A4 抑制剂和诱导剂（附录）
- 出血史，或活动性异常出血的证据。
- 任何时候有颅内出血、颅内或脊髓手术、中枢神经系统肿瘤或动脉瘤的病史。
- 在入组时或在过去 10 天内有记录的持续性严重高血压（收缩压 >200 mmHg 或舒张压 >110 mmHg）。
- 美国心脏病学会/美国心脏协会定义的严重瓣膜性心脏病。
- 在入组前 30 天内进行过重大侵入性手术（上述除外）的病史，预计在他们参与研究的过程中进行一次，或者计划在服用研究药物后 1 个月内进行一次。
- 入组前 30 天内或 TIA 和缺血性（推测为血栓性）中风/CVA 的病史。
- 入组前 30 天内已知血小板计数 <100,000/mm3。
- 已知活动性肝胆疾病，或已知不明原因的血清丙氨酸转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) 活性持续升高至参考范围上限（“正常”上限 [2xULN]）的两倍或更多。
- 研究者认为的任何严重疾病或任何状况将 (a) 如果开始研究治疗对受试者造成重大危害，或 (b) 无论研究治疗如何，都会限制受试者的预后。
- 任何严重的医学合并症（例如，活动性恶性肿瘤）使得受试者的预期寿命<24个月。
- 当前参与任何其他研究性治疗研究，或在过去 30 天内参与此类研究。
- 已知对当前研究产品的任何成分过敏。
- 受试者是正在哺乳、怀孕或打算怀孕的女性。
- 受试者是直接参与本研究的工作人员的一部分，或者是调查人员的家庭成员。
- 注册时已知当前滥用药物。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：卫生服务研究
- 分配：非随机化
- 介入模型：阶乘赋值
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：沃拉帕沙
有多种风险因素和未接受 Vorapaxar 抗血小板治疗的受试者。
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Vorapaxar 是主要的研究药物，将给予所有受试者。
其他名称：
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实验性的：Vorapaxar 和氯吡格雷
600 mg 负荷/75mg QD 氯吡格雷 QD ≥ 7 天接受 Vorapaxar 的受试者
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第 2 组中的受试者在开始 Vorapaxar 治疗时将服用氯吡格雷。
其他名称：
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实验性的：Vorapaxar 和阿司匹林
服用 81mg QD 阿司匹林的受试者接受 Vorapaxar
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第 3 组中的受试者在开始 Vorapaxar 治疗时将服用阿司匹林。
其他名称：
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实验性的：Vorapaxar、阿司匹林和氯吡格雷
服用 81 mg QD 阿司匹林 + 75mg QD 氯吡格雷的受试者接受 Vorapaxar。
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第 4 组中的受试者在开始 Vorapaxar 治疗时将服用阿司匹林和氯吡格雷。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Vorapaxar 对 15 μmol/L SFLLRN（PAR-1 激活肽）诱导的血小板聚集的影响
大体时间：用 Vorapaxar 治疗后 30 天
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15 μmol/L SFLLRN（PAR-1 激活肽）在用 Vorapaxar 治疗后 30 天诱导最大血小板聚集
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用 Vorapaxar 治疗后 30 天
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Vorapaxar 对凝血酶诱导的血小板纤维蛋白凝块强度 (TIP-FCS) 的影响
大体时间：用 Vorapaxar 治疗后 30 天
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用 Vorapaxar 治疗后 30 天，凝血酶诱导的血小板纤维蛋白凝块强度 (TIP-FCS) 通过血栓弹力图测量。
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用 Vorapaxar 治疗后 30 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Vorapaxar 对血管性血友病因子 (vWF) 的影响。
大体时间：用 Vorapaxar 治疗后 30 天
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用 Vorapaxar 治疗后 30 天血浆血管性血友病因子 (vWF) 的影响
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用 Vorapaxar 治疗后 30 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Paul Gurbel, MD、Inova Health Care Services
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 15-2051
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沃拉帕沙的临床试验
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North Texas Veterans Healthcare System未知