Vorapaxar на образование тромбина и коагуляцию

Возникновение коронарных артериальных тромботических событий во время острых коронарных синдромов (ОКС) и чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) критически зависит от реактивных тромбоцитов. Антитромбоцитарная терапия играет центральную роль в предотвращении тромбоза стента и повторного инфаркта миокарда у этих пациентов с высоким риском. Активация тромбоцитов включает несколько сигнальных путей, активируемых тромбином, тромбоксаном А2, аденозиндифосфатом (АДФ) и коллагеном, которые взаимодействуют со специфическими рецепторами. Одновременная и оптимальная блокада этих путей необходима для обеспечения эффективного ингибирования функции тромбоцитов и ослабления тромботических событий. Однако остается неясным, какой путь является центральным в возникновении тромботических событий у отдельного пациента. Новые данные свидетельствуют о том, что активация рецепторов, активируемых протеазами (PAR), тромбином и тромбоцит-зависимой выработкой тромбина может быть специфичной для пациента. Доказательством этой концепции является значительный остаточный риск (~ 10%), присутствующий у пациентов с высоким риском, получавших мощные блокаторы P2Y12 и АСК.

Трансляционные исследования антитромбоцитарной терапии до сих пор были в основном сосредоточены на измерении агрегации тромбоцитов и агглютинации с гранулами, покрытыми фибриногеном, в антикоагулированной крови. В этих исследованиях игнорируются характеристики образования тромбоцитарно-фибринового сгустка как потенциального фактора развития нежелательных явлений (т.е. нет исследования взаимодействия тромбоцитов с фибрином). В дополнение к функции тромбоцитов важную роль в развитии ишемических событий и рестеноза стента могут играть тромбин-опосредованные характеристики тромбоцитарно-фибринового сгустка. В поддержку этой гипотезы исследование POST-STENTING ясно продемонстрировало, что изучение функции тромбоцитов изолированно может иметь важное ограничение в прогнозировании ишемических событий, а также в определении эффективных стратегий для уменьшения повторных нежелательных явлений. В последнем исследовании мы обнаружили, что высокая реактивность тромбоцитов была сравнительно плохим индикатором ишемических событий после стентирования по сравнению с измерениями характеристик тромбоцитарно-фибринового сгустка.

Нежелательные явления были более или менее равномерно распределены в двух средних квартилях агрегации тромбоцитов после лечения. Самое главное, индуцированная тромбином максимальная сила тромбоцитарного сгустка (TIP-FCS), измеренная при выписке, была самым мощным предиктором ишемических событий через 6 месяцев после стентирования с чувствительностью 74%, специфичностью 89% и отношением шансов 22,6 (1-е место). квартиль против 4-го квартиля). В последнем исследовании 74% пациентов с ишемическими событиями имели высокие значения TIP-FCS (>72 мм, значение верхнего квартиля). Эти результаты показывают, что прочность тромбоцитарно-фибринового сгустка может играть важную роль в развитии неблагоприятных ишемических явлений. Те субъекты, у которых образуются наиболее прочные тромбоцитарно-фибриновые сгустки, имеют наибольший риск возникновения повторных тромботических событий. Чрезвычайно важно, что эти результаты также указывают на то, что современная долгосрочная антитромбоцитарная терапия неадекватна для уменьшения нежелательных явлений у отдельных пациентов. Новые долгосрочные стратегии лечения, направленные на снижение функции тромбина у отдельных пациентов, могут оказать существенное влияние на снижение нежелательных явлений.

Тромбин сильно активирует тромбоциты через активируемый протеазой рецептор (PAR-1). Ингибирование рецептора PAR-1 является новой терапевтической стратегией для пациентов, перенесших ОКС. Ворапаксар является новым антитромбоцитарным средством, которое избирательно ингибирует клеточное действие тромбина за счет антагонизма PAR-1. В исследовании TRA 2P у пациентов с сердечным приступом или заболеванием периферических артерий (ЗПА) в анамнезе, у которых не было инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) в анамнезе, добавление ворапаксара к стандартному лечению ассоциировалось со значительным 17-процентным относительным снижение риска в течение трех лет при комбинированных событиях сердечно-сосудистой (СС) смерти, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и срочной коронарной реваскуляризации (УКР) [частота событий 10,1% по сравнению с 11,8% для плацебо]. Для ключевых вторичных комбинированных конечных точек эффективности, таких как смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ и инсульт, ворапаксар вызывал значительное снижение относительного риска на 20% у этих пациентов [7,9% против 9,5% для плацебо]. Основываясь на этих результатах, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США недавно одобрило Зонтивность (ворапаксар) для снижения риска сердечного приступа, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний для вторичной профилактики у пациентов с инфарктом миокарда и заболеваниями периферических сосудов в анамнезе.

В настоящее время нет доступных данных о влиянии ворапаксара на кинетику образования сгустка или TIP-FCS при добавлении к стандартным антитромбоцитарным схемам лечения. Потенциальное снижение TIP-FCS и кинетики образования сгустка ворапаксаром может помочь в нашем понимании механизма действия и в персонализации терапии у пациентов с высоким риском для эффективного снижения частоты повторных тромботических явлений.