Vorapaxar om trombingenerering och koagulerbarhet

Förekomsten av kransartärtrombotiska händelser under akuta kranskärlssyndrom (ACS) och perkutana koronarinterventioner (PCI) är kritiskt beroende av reaktiva blodplättar. Trombocythämmande terapi spelar en central roll för att förhindra stenttrombos och återkommande hjärtinfarkt hos dessa högriskpatienter. Blodplättsaktivering involverar flera signalvägar aktiverade av trombin, tromboxan A2, adenosindifosfat (ADP) och kollagen som interagerar med specifika receptorer. Samtidig och optimal blockad av dessa vägar är väsentlig för att säkerställa effektiv hämning av trombocytfunktionen och dämpning av trombotiska händelser. Det är dock fortfarande oklart vilken väg som är central för genereringen av trombotiska händelser hos en enskild patient. Nya data tyder på att aktivering av de proteasaktiverade receptorerna (PAR) genom generering av trombin och trombocytberoende trombin kan vara patientspecifik. Bevis för detta koncept finns i den betydande restrisk (~10%) som finns hos högriskpatienter som behandlas med potenta P2Y12-blockerare och ASA.

Translationella antitrombocytterapistudier har hittills till stor del fokuserat på mätning av trombocytaggregation och agglutination till fibrinogenbelagda pärlor i antikoagulerat blod. Dessa studier ignorerar egenskaperna hos trombocyt-fibrinproppbildning som en potentiell bidragande orsak till utvecklingen av biverkningar (dvs. ingen studie av interaktioner mellan blodplättar och fibrin). Förutom trombocytfunktion kan trombinförmedlade trombocyt-fibrinproppegenskaper spela en viktig roll i utvecklingen av ischemiska händelser och stentrestenos. Till stöd för denna hypotes visade POST-STENTING-studien tydligt att studier av trombocytfunktion isolerat kan ha en viktig begränsning när det gäller att förutsäga ischemiska händelser såväl som att bestämma effektiva strategier för att minska återkommande biverkningar. I den senare studien fann vi att hög trombocytreaktivitet var en jämförelsevis dålig indikator på ischemiska händelser efter stentning, i förhållande till mätningar av trombocyt-fibrinproppegenskaper.

Biverkningar var mer eller mindre jämnt fördelade i de två mellersta kvartilerna av trombocytaggregation efter behandling. Viktigast av allt är att trombininducerad maximal trombocyt-koagelstyrka (TIP-FCS) mätt vid utskrivning var den mest kraftfulla prediktorn för ischemiska händelser 6 månader efter stenting med en sensitivitet på 74 %, specificitet på 89 % och oddskvot 22,6 (1:a kvartil vs. 4:e kvartil). I den senare studien hade 74 % av patienterna med ischemiska händelser hög TIP-FCS (>72 mm, övre kvartilvärde). Dessa resultat indikerar att trombocyt-fibrin-koagelstyrkan kan spela en viktig roll i utvecklingen av ogynnsamma ischemiska händelser. De försökspersoner som bildar de mest robusta trombocyt-fibrinpropparna har den största risken för återkommande trombotiska händelser. Av avgörande betydelse indikerar dessa resultat också att nuvarande långtidsbehandlingar mot trombocyter är otillräckliga för att minska biverkningar hos utvalda patienter. Nya, långsiktiga behandlingsstrategier inriktade på att minska trombinfunktionen hos utvalda patienter kan ha betydande inverkan på att minska biverkningar.

Trombin aktiverar kraftigt blodplättar genom den proteasaktiverade receptorn (PAR-1). PAR-1-receptorhämning är en framväxande terapeutisk strategi hos patienter som har lidit av ACS. Vorapaxar är ett nytt trombocythämmande medel som selektivt hämmar trombins cellulära verkan genom antagonism av PAR-1. I TRA 2P-studien, hos patienter med en historia av hjärtinfarkt eller med perifer artärsjukdom (PAD) som inte hade någon historia av stroke eller transient ischemisk attack (TIA), var vorapaxar som lagts till standardvården förknippat med en signifikant släkting på 17 procent. riskreduktion under de tre åren i de kombinerade händelserna kardiovaskulär (CV) död, hjärtinfarkt (MI), stroke och akut koronar revaskularisering (UCR) [händelsefrekvens 10,1 procent mot 11,8 procent för placebo]. För det viktigaste sekundära sammansatta effektmåttet för CV-död, hjärtinfarkt och stroke enbart, gav vorapaxar en signifikant 20 procents relativ riskreduktion hos dessa patienter [7,9 procent mot 9,5 procent för placebo]. Baserat på dessa resultat godkände U.S. Food and Drug Administration nyligen Zontivity (vorapaxar) för att minska risken för hjärtinfarkt, stroke och kardiovaskulär död för sekundär prevention hos patienter med en historia av hjärtinfarkt och perifer vaskulär sjukdom.

För närvarande finns det inga tillgängliga data angående effekten av vorapaxar på koagelgenereringskinetiken eller TIP-FCS när det läggs till standardbehandlingar mot trombocyter. Potentiell minskning av TIP-FCS och koagelgenereringskinetik med vorapaxar kan hjälpa oss att förstå verkningsmekanismen och anpassa behandlingen hos högriskpatienter för att effektivt minska återkommande förekomster av trombotiska händelser.