Vorapaxar om trombingenerering og koagulerbarhet

Forekomsten av koronararterielle trombotiske hendelser under akutte koronare syndromer (ACS) og perkutane koronare intervensjoner (PCI) er kritisk avhengig av reaktive blodplater. Antiplatebehandling spiller en sentral rolle for å forhindre stenttrombose og tilbakevendende hjerteinfarkt hos disse høyrisikopasientene. Blodplateaktivering involverer flere signalveier aktivert av trombin, tromboksan A2, adenosindifosfat (ADP) og kollagen som interagerer med spesifikke reseptorer. Samtidig og optimal blokkering av disse banene er avgjørende for å sikre effektiv hemming av blodplatefunksjonen og demping av trombotiske hendelser. Imidlertid er det fortsatt uklart hvilken vei som er sentral for generering av trombotiske hendelser hos en individuell pasient. Nye data tyder på at aktivering av de proteaseaktiverte reseptorene (PAR) ved trombin og blodplateavhengig trombingenerering kan være pasientspesifikk. Bevis for dette konseptet er tilstede i den betydelige gjenværende risikoen (~10 %) hos høyrisikopasienter behandlet med potente P2Y12-blokkere og ASA.

Translasjonsstudier av antiblodplateterapi har så langt i stor grad fokusert på måling av blodplateaggregering og agglutinasjon til fibrinogenbelagte perler i antikoagulert blod. Disse studiene ignorerer egenskapene til dannelse av blodplater-fibrinpropp som en potensiell bidragsyter til utviklingen av uønskede hendelser (dvs. ingen studie av blodplate-fibrin-interaksjoner). I tillegg til blodplatefunksjon, kan trombin-mediert blodplate-fibrin-propp-karakteristikker spille en viktig rolle i utviklingen av iskemiske hendelser og stent-restenose. Til støtte for denne hypotesen viste POST-STENTING-studien tydelig at å studere blodplatefunksjon isolert kan ha en viktig begrensning i å forutsi iskemiske hendelser, samt å bestemme effektive strategier for å redusere tilbakevendende bivirkninger. I den sistnevnte studien fant vi at høy blodplatereaktivitet var en relativt dårlig indikator på iskemiske hendelser etter stenting, i forhold til målinger av blodplate-fibrinproppegenskaper.

Bivirkninger var mer eller mindre likt fordelt i de to midterste kvartilene av blodplateaggregering etter behandling. Det viktigste er at trombinindusert maksimal blodplate-propp-styrke (TIP-FCS) målt ved utskrivning var den kraftigste prediktoren for 6 måneder post-stenting iskemiske hendelser med en sensitivitet på 74 %, spesifisitet på 89 % og oddsratio 22,6 (1. kvartil vs. 4. kvartil). I sistnevnte studie hadde 74 % av pasientene med iskemiske hendelser høy TIP-FCS (>72 mm, øvre kvartilverdi). Disse resultatene indikerer at blodplate-fibrin koagelstyrke kan spille viktige roller i utviklingen av uønskede iskemiske hendelser. De forsøkspersonene som danner de mest robuste blodplate-fibrin-proppene har størst risiko for tilbakevendende trombotiske hendelser. Av avgjørende betydning indikerer disse resultatene også at dagens langsiktige blodplatehemmende behandling er utilstrekkelig for å redusere uønskede hendelser hos utvalgte pasienter. Nye, langsiktige behandlingsstrategier rettet mot å redusere trombinfunksjonen hos utvalgte pasienter kan ha betydelig innvirkning på å redusere bivirkninger.

Trombin aktiverer kraftig blodplater gjennom den proteaseaktiverte reseptoren (PAR-1). PAR-1-reseptorhemming er en ny terapeutisk strategi hos pasienter som har lidd av ACS. Vorapaxar er et nytt antiplatemiddel som selektivt hemmer de cellulære virkningene til trombin gjennom antagonisme av PAR-1. I TRA 2P-studien, hos pasienter med hjerteinfarkt eller perifer arteriell sykdom (PAD) som ikke hadde noen historie med slag eller forbigående iskemisk angrep (TIA), var vorapaxar lagt til standardbehandling assosiert med en signifikant 17 prosent slektning. risikoreduksjon over de tre årene i kombinerte hendelser med kardiovaskulær (CV) død, hjerteinfarkt (MI), hjerneslag og akutt koronar revaskularisering (UCR) [hendelsesrate 10,1 prosent vs. 11,8 prosent for placebo]. For det sentrale sekundære sammensatte effektendepunktet for CV-død, MI og hjerneslag alene, ga vorapaxar en signifikant 20 prosent relativ risikoreduksjon hos disse pasientene [7,9 prosent vs. 9,5 prosent for placebo]. Basert på disse resultatene, godkjente U.S. Food and Drug Administration nylig Zontivity (vorapaxar) for å redusere risikoen for hjerteinfarkt, hjerneslag og kardiovaskulær død for sekundær forebygging hos pasienter med en historie med MI og perifer vaskulær sykdom.

Foreløpig er det ingen tilgjengelige data angående effekten av vorapaxar på koagelgenerasjonskinetikk eller TIP-FCS når det legges til standardbehandlinger mot blodplater. Potensiell reduksjon av TIP-FCS og koagelgenerasjonskinetikk av vorapaxar kan hjelpe til med vår forståelse av virkningsmekanismen og til å tilpasse terapi hos høyrisikopasienter for effektivt å redusere tilbakevendende trombotiske hendelser.