A Vorapaxar a trombinképzésről és a koagulálhatóságról

Az akut coronaria szindrómák (ACS) és a perkután coronaria intervenciók (PCI) során bekövetkező koszorúér-thrombotikus események előfordulása kritikusan függ a reaktív thrombocytáktól. A thrombocyta-aggregáció gátló terápia központi szerepet játszik a stent trombózis és a kiújuló miokardiális infarktus megelőzésében ezeknél a magas kockázatú betegeknél. A thrombocyta-aktiválás több jelátviteli útvonalat foglal magában, amelyeket a trombin, a tromboxán A2, az adenozin-difoszfát (ADP) és a kollagén aktivál, amelyek kölcsönhatásba lépnek specifikus receptorokkal. Ezen utak egyidejű és optimális blokkolása elengedhetetlen a thrombocyta-funkció hatékony gátlásához és a trombózisos események csillapításához. Továbbra sem világos azonban, hogy az egyes betegeknél melyik útvonal központi szerepet játszik a trombózisos események kialakulásában. Az újonnan megjelent adatok azt sugallják, hogy a proteáz-aktivált receptorok (PAR-ok) trombin és thrombocyta-függő trombinképződés általi aktiválása betegspecifikus lehet. Ezt a koncepciót bizonyítja a jelentős fennmaradó kockázat (~10%), amely az erős P2Y12-blokkolóval és ASA-val kezelt, magas kockázatú betegeknél jelen van.

Az eddigi transzlációs trombocita-ellenes terápiás vizsgálatok nagyrészt a vérlemezke-aggregáció és a fibrinogénnel bevont gyöngyökké való agglutináció mérésére összpontosítottak az antikoagulált vérben. Ezek a vizsgálatok figyelmen kívül hagyják a vérlemezke-fibrin rögképződés jellemzőit, mint a nemkívánatos események (pl. nem vizsgálták a vérlemezke-fibrin kölcsönhatásokat). A thrombocyta funkció mellett a trombin által közvetített thrombocyta-fibrin alvadék jellemzői is fontos szerepet játszhatnak az ischaemiás események és a stent resztenózis kialakulásában. E hipotézis alátámasztására a POST-STENTING vizsgálat egyértelműen kimutatta, hogy a vérlemezke-funkció izolált tanulmányozása jelentős korlátot jelenthet az ischaemiás események előrejelzésében, valamint a visszatérő nemkívánatos események csökkentésére szolgáló hatékony stratégiák meghatározásában. Az utóbbi vizsgálatban azt találtuk, hogy a magas thrombocyta-reaktivitás a stentelést követő ischaemiás események viszonylag gyenge indikátora a vérlemezke-fibrin vérrög jellemzőihez képest.

A nemkívánatos események többé-kevésbé egyenlően oszlottak el a kezelés utáni vérlemezke-aggregáció középső két kvartilisében. A legfontosabb, hogy az elbocsátáskor mért trombin által kiváltott maximális vérlemezke-rögerő (TIP-FCS) volt a legerősebb előrejelzője a stentelést követő 6 hónapos ischaemiás eseményeknek 74%-os szenzitivitással, 89%-os specificitással és 22,6 esélyhányadossal (1. kvartilis vs. 4. kvartilis). Az utóbbi vizsgálatban az ischaemiás eseményekben szenvedő betegek 74%-ánál magas volt a TIP-FCS (>72 mm, felső kvartilis érték). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vérlemezke-fibrin alvadék erőssége fontos szerepet játszhat a nemkívánatos ischaemiás események kialakulásában. Azok az alanyok, akiknél a legerősebb thrombocyta-fibrin rögök alakulnak ki, viselik a legnagyobb kockázatot az ismétlődő thromboticus esemény előfordulására. Kritikus jelentőségű, hogy ezek az eredmények azt is jelzik, hogy a jelenlegi hosszú távú trombocita-ellenes terápiák nem megfelelőek a nemkívánatos események csökkentésére kiválasztott betegeknél. A kiválasztott betegek trombinfunkciójának csökkentésére irányuló új, hosszabb távú kezelési stratégiák jelentős hatással lehetnek a nemkívánatos események csökkentésére.

A trombin hatékonyan aktiválja a vérlemezkéket a proteáz-aktivált receptoron (PAR-1) keresztül. A PAR-1 receptor gátlás új terápiás stratégia az ACS-ben szenvedő betegeknél. A Vorapaxar egy új thrombocyta-aggregáció gátló szer, amely a PAR-1 antagonizmusa révén szelektíven gátolja a trombin celluláris hatását. A TRA 2P vizsgálatban szívrohamban vagy perifériás artériás betegségben (PAD) szenvedő betegeknél, akiknek a kórelőzményében nem fordult elő stroke vagy tranziens ischaemiás roham (TIA), a standard ellátáshoz adott vorapaxar szignifikáns, 17 százalékos relatív kapcsolat volt. kockázatcsökkenés a három év során a kardiovaszkuláris (CV) halálozás, a szívinfarktus (MI), a stroke és a sürgős koszorúér-revaszkularizáció (UCR) kombinált eseményeiben [az eseményarány 10,1%, szemben a placebo 11,8%-ával]. A kulcsfontosságú másodlagos összetett hatékonysági végpont, azaz a szív- és érrendszeri elhalálozás, a szívinfarktus és a stroke önmagában a vorapaxar szignifikáns, 20%-os relatív kockázatcsökkenést produkált ezeknél a betegeknél [7,9% vs. 9,5% a placebo esetében]. Ezen eredmények alapján az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága a közelmúltban jóváhagyta a Zontivity-t (vorapaxar) a szívinfarktus, a stroke és a szív- és érrendszeri halálozás kockázatának csökkentésére másodlagos megelőzés céljából olyan betegeknél, akiknek anamnézisében MI és perifériás érbetegség szerepel.

Jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a vorapaxarnak a vérrögképződés kinetikájára vagy a TIP-FCS-re gyakorolt ​​hatásáról, ha a standard thrombocyta-aggregáció-gátló kezelésekhez adják. A TIP-FCS és a vérrögképződés kinetikájának a vorapaxar általi lehetséges csökkentése segíthet a hatásmechanizmus megértésében és a terápia személyre szabásában a nagy kockázatú betegeknél, hogy hatékonyan csökkentsük a visszatérő trombózisos események előfordulását.