Vorapaxar trombiinin muodostumisesta ja hyytymisestä

Sepelvaltimotromboottisten tapahtumien esiintyminen akuuttien sepelvaltimoiden oireyhtymien (ACS) ja perkutaanisten sepelvaltimon interventioiden (PCI) aikana riippuu ratkaisevasti reaktiivisista verihiutaleista. Verihiutaleiden vastaisella hoidolla on keskeinen rooli stenttitromboosin ja toistuvan sydäninfarktin ehkäisyssä näillä suuren riskin potilailla. Trombiinin, tromboksaani A2:n, adenosiinidifosfaatin (ADP) ja kollageenin aktivoimia useita signalointireittejä ovat vuorovaikutuksessa tiettyjen reseptorien kanssa. Näiden reittien samanaikainen ja optimaalinen estäminen on välttämätöntä verihiutaleiden toiminnan tehokkaan estämisen ja tromboottisten tapahtumien vaimenemisen varmistamiseksi. On kuitenkin edelleen epäselvää, mikä reitti on keskeinen tromboottisten tapahtumien synnyssä yksittäisellä potilaalla. Esiin tulevat tiedot viittaavat siihen, että proteaasiaktivoitujen reseptorien (PAR:iden) aktivointi trombiinin ja verihiutaleista riippuvaisen trombiinin synnyttämänä voi olla potilasspesifistä. Todisteena tästä käsitteestä on olemassa merkittävä jäännösriski (noin 10 %) suuririskisillä potilailla, joita hoidetaan tehokkailla P2Y12-salpaajilla ja ASA:lla.

Translationaaliset verihiutaleiden vastaiset tutkimukset ovat tähän mennessä keskittyneet suurelta osin verihiutaleiden aggregaation ja agglutinaation mittaamiseen fibrinogeenilla päällystetyiksi helmiksi antikoaguloidussa veressä. Näissä tutkimuksissa jätetään huomiotta verihiutale-fibriinihyytymän muodostumisen ominaisuudet mahdollisena haittavaikutusten kehittymiseen (esim. ei tutkimusta verihiutaleiden ja fibriinin yhteisvaikutuksista). Verihiutaleiden toiminnan lisäksi trombiinivälitteisillä verihiutale-fibriinihyytymäominaisuuksilla voi olla tärkeä rooli iskeemisten tapahtumien ja stentin uudelleenahtautumisen kehittymisessä. Tämän hypoteesin tueksi POST-STENTING-tutkimus osoitti selvästi, että verihiutaleiden toiminnan tutkiminen eristyksissä voi olla tärkeä rajoitus iskeemisten tapahtumien ennustamisessa sekä tehokkaiden strategioiden määrittämisessä toistuvien haittatapahtumien vähentämiseksi. Jälkimmäisessä tutkimuksessa havaitsimme, että korkea verihiutaleiden reaktiivisuus oli verrattain huono indikaattori stentoinnin jälkeisistä iskeemisistä tapahtumista verrattuna verihiutale-fibriinihyytymän ominaisuuksien mittauksiin.

Haittatapahtumat jakautuivat enemmän tai vähemmän tasaisesti hoidon jälkeisen verihiutaleiden aggregaation kahdessa keskimmäisessä kvartiilissa. Mikä tärkeintä, trombiinin aiheuttama maksimaalinen verihiutaleiden hyytymislujuus (TIP-FCS), mitattuna kotiutuksen yhteydessä, oli tehokkain ennustaja kuuden kuukauden kuluttua stentoinnin jälkeisistä iskeemisistä tapahtumista herkkyydellä 74 %, spesifisyydellä 89 % ja todennäköisyyssuhteella 22,6 (1. kvartiili vs. 4. kvartiili). Jälkimmäisessä tutkimuksessa 74 %:lla potilaista, joilla oli iskeemisiä tapahtumia, oli korkea TIP-FCS (>72 mm, ylempi kvartiiliarvo). Nämä tulokset osoittavat, että verihiutale-fibriinihyytymän vahvuudella voi olla tärkeä rooli haitallisten iskeemisten tapahtumien kehittymisessä. Niillä koehenkilöillä, jotka muodostavat vahvimmat verihiutale-fibriinihyytymät, on suurin riski uusiutuvien tromboottisten tapahtumien esiintymisestä. On ratkaisevan tärkeää, että nämä tulokset osoittavat myös, että nykyiset pitkäaikaiset verihiutaleiden vastaiset hoidot eivät ole riittäviä haittavaikutusten vähentämiseen valituilla potilailla. Uusilla, pidemmän aikavälin hoitostrategioilla, jotka on suunnattu trombiinin toiminnan vähentämiseen valituilla potilailla, voi olla merkittävä vaikutus haittatapahtumien vähentämiseen.

Trombiini aktivoi tehokkaasti verihiutaleita proteaasiaktivoidun reseptorin (PAR-1) kautta. PAR-1-reseptorin esto on nouseva terapeuttinen strategia potilailla, jotka ovat kärsineet ACS:stä. Vorapaxar on uusi verihiutaleiden estoaine, joka estää selektiivisesti trombiinin soluvaikutuksia PAR-1:n antagonismin kautta. TRA 2P -tutkimuksessa potilailla, joilla oli ollut sydänkohtaus tai ääreisvaltimotauti (PAD), joilla ei ollut aiemmin aivohalvausta tai ohimenevää iskeemistä kohtausta (TIA), normaalihoitoon lisätty vorapaksaari liittyi merkittävään 17 prosentin suhteeseen. riskin pieneneminen kolmen vuoden aikana kardiovaskulaarisen (CV) kuoleman, sydäninfarktin (MI), aivohalvauksen ja kiireellisen sepelvaltimon revaskularisaation (UCR) yhdistetyissä tapahtumissa [tapahtumien määrä 10,1 prosenttia vs. 11,8 prosenttia lumelääkkeessä]. Tärkeimmässä toissijaisessa yhdistetyssä tehon päätetapahtumassa, joka oli pelkkä sydän- ja verisuonitautikuolema, sydäninfarkti ja aivohalvaus, vorapaksaari vähensi merkittävästi 20 prosentin suhteellista riskiä näillä potilailla [7,9 prosenttia vs. 9,5 prosenttia lumelääkkeellä]. Näiden tulosten perusteella Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi äskettäin Zontivityn (vorapaxar) vähentämään sydänkohtauksen, aivohalvauksen ja sydän- ja verisuoniperäisen kuoleman riskiä sekundaariseen ehkäisyyn potilailla, joilla on ollut sydäninfarkti ja perifeerinen verisuonisairaus.

Tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja vorapaksaarin vaikutuksesta hyytymien muodostumiskinetiikkaan tai TIP-FCS:iin, kun se lisätään tavanomaisiin verihiutaleiden vastaisiin hoito-ohjelmiin. Vorapaxarin mahdollinen TIP-FCS:n ja hyytymien muodostuskinetiikan vähentäminen voi auttaa ymmärtämään vaikutusmekanismia ja yksilöimään hoidon suuren riskin potilailla, jotta toistuvia tromboottisia tapahtumia voidaan tehokkaasti vähentää.