Vorapaxar sobre la generación de trombina y la coagulabilidad

La aparición de eventos trombóticos arteriales coronarios durante los síndromes coronarios agudos (SCA) y las intervenciones coronarias percutáneas (PCI) dependen de manera crítica de las plaquetas reactivas. La terapia antiplaquetaria juega un papel central en la prevención de la trombosis del stent y el infarto de miocardio recurrente en estos pacientes de alto riesgo. La activación plaquetaria implica múltiples vías de señalización activadas por trombina, tromboxano A2, adenosina difosfato (ADP) y colágeno que interactúan con receptores específicos. El bloqueo simultáneo y óptimo de estas vías es esencial para asegurar una inhibición efectiva de la función plaquetaria y la atenuación de los eventos trombóticos. Sin embargo, no está claro qué vía es fundamental para la generación de eventos trombóticos en un paciente individual. Los datos emergentes sugieren que la activación de los receptores activados por proteasa (PAR) por la trombina y la generación de trombina dependiente de plaquetas puede ser específica del paciente. La evidencia de este concepto está presente en el riesgo residual significativo (~10 %) presente en pacientes de alto riesgo tratados con bloqueadores P2Y12 potentes y AAS.

Hasta el momento, los estudios de terapia antiplaquetaria traslacional se han centrado en gran medida en la medición de la agregación plaquetaria y la aglutinación en microesferas recubiertas de fibrinógeno en sangre anticoagulada. Estos estudios ignoran las características de la formación de coágulos de plaquetas y fibrina como un contribuyente potencial al desarrollo de eventos adversos (es decir, ningún estudio de interacciones plaquetas-fibrina). Además de la función plaquetaria, las características del coágulo plaquetario-fibrina mediado por trombina pueden jugar un papel importante en el desarrollo de eventos isquémicos y reestenosis del stent. En apoyo de esta hipótesis, el estudio POST-STENTING demostró claramente que el estudio de la función plaquetaria de forma aislada puede tener una limitación importante en la predicción de eventos isquémicos, así como en la determinación de estrategias efectivas para reducir los eventos adversos recurrentes. En el último estudio, encontramos que la reactividad plaquetaria alta era un indicador comparativamente pobre de eventos isquémicos después de la colocación de stents, en relación con las mediciones de las características del coágulo de plaquetas y fibrina.

Los eventos adversos se distribuyeron más o menos por igual en los dos cuartiles centrales de la agregación plaquetaria posterior al tratamiento. Lo que es más importante, la fuerza máxima del coágulo plaquetario inducida por trombina (TIP-FCS) medida al momento del alta fue el predictor más poderoso de eventos isquémicos 6 meses después de la colocación del stent con una sensibilidad del 74 %, una especificidad del 89 % y una razón de probabilidad de 22,6 (primera cuartil frente al cuarto cuartil). En el último estudio, el 74% de los pacientes con eventos isquémicos tenían TIP-FCS alto (>72 mm, valor del cuartil superior). Estos resultados indican que la fuerza del coágulo de plaquetas y fibrina puede desempeñar un papel importante en el desarrollo de eventos isquémicos adversos. Aquellos sujetos que forman los coágulos de plaquetas y fibrina más robustos tienen el mayor riesgo de aparición de eventos trombóticos recurrentes. De importancia crítica, estos resultados también indican que las terapias antiplaquetarias actuales a largo plazo son inadecuadas para reducir los eventos adversos en pacientes seleccionados. Las nuevas estrategias de tratamiento a más largo plazo dirigidas a reducir la función de la trombina en pacientes seleccionados pueden tener un impacto significativo en la reducción de los eventos adversos.

La trombina activa potentemente las plaquetas a través del receptor activado por proteasa (PAR-1). La inhibición del receptor PAR-1 es una estrategia terapéutica emergente en pacientes que han sufrido un SCA. Vorapaxar es un nuevo agente antiplaquetario que inhibe selectivamente las acciones celulares de la trombina a través del antagonismo de PAR-1. En el ensayo TRA 2P, en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o con enfermedad arterial periférica (EAP) que no tenían antecedentes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT), el vorapaxar agregado al tratamiento estándar se asoció con un 17 por ciento relativo reducción del riesgo durante los tres años en los eventos combinados de muerte cardiovascular (CV), infarto de miocardio (MI), accidente cerebrovascular y revascularización coronaria urgente (UCR) [tasa de eventos 10,1 por ciento frente a 11,8 por ciento para el placebo]. Para el criterio de valoración compuesto secundario clave de eficacia de muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular solo, vorapaxar produjo una reducción significativa del riesgo relativo del 20 % en estos pacientes [7,9 % frente a 9,5 % para el placebo]. En base a estos resultados, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó recientemente Zontivity (vorapaxar) para reducir el riesgo de ataque cardíaco, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular para la prevención secundaria en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y enfermedad vascular periférica.

Actualmente, no hay datos disponibles sobre el efecto de vorapaxar en la cinética de generación de coágulos o TIP-FCS cuando se agrega a los regímenes antiplaquetarios de atención estándar. La reducción potencial de TIP-FCS y la cinética de generación de coágulos por vorapaxar puede ayudar a comprender el mecanismo de acción y personalizar la terapia en pacientes de alto riesgo para reducir de manera efectiva las ocurrencias de eventos trombóticos recurrentes.