Vorapaxar over trombinegeneratie en coaguleerbaarheid

Het optreden van coronaire arteriële trombotische voorvallen tijdens acute coronaire syndromen (ACS) en percutane coronaire interventies (PCI) zijn in belangrijke mate afhankelijk van reactieve bloedplaatjes. Antibloedplaatjestherapie speelt een centrale rol bij het voorkomen van stenttrombose en recidiverend myocardinfarct bij deze hoogrisicopatiënten. Activering van bloedplaatjes omvat meerdere signaalroutes die worden geactiveerd door trombine, tromboxaan A2, adenosinedifosfaat (ADP) en collageen die interageren met specifieke receptoren. Gelijktijdige en optimale blokkade van deze routes is essentieel om een ​​effectieve remming van de bloedplaatjesfunctie en verzwakking van trombotische voorvallen te verzekeren. Het blijft echter onduidelijk welke route centraal staat in het ontstaan ​​van trombotische gebeurtenissen bij een individuele patiënt. Opkomende gegevens suggereren dat activering van de protease-geactiveerde receptoren (PAR's) door trombine- en bloedplaatjesafhankelijke trombinegeneratie patiëntspecifiek kan zijn. Bewijs voor dit concept is aanwezig in het significante restrisico (~10%) dat aanwezig is bij patiënten met een hoog risico die worden behandeld met krachtige P2Y12-blokkers en ASA.

Studies naar translationele plaatjesaggregatieremmers hebben zich tot nu toe grotendeels gericht op het meten van plaatjesaggregatie en agglutinatie tot met fibrinogeen gecoate bolletjes in ontstold bloed. Deze onderzoeken negeren de kenmerken van de vorming van bloedplaatjes-fibrinestolsels als een potentiële bijdrager aan de ontwikkeling van bijwerkingen (d.w.z. geen onderzoek naar bloedplaatjes-fibrine-interacties). Naast de bloedplaatjesfunctie kunnen trombine-gemedieerde kenmerken van bloedplaatjes-fibrinestolsels een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van ischemische gebeurtenissen en stentrestenose. Ter ondersteuning van deze hypothese toonde de POST-STENTING-studie duidelijk aan dat het afzonderlijk bestuderen van de bloedplaatjesfunctie een belangrijke beperking kan hebben bij het voorspellen van ischemische gebeurtenissen en bij het bepalen van effectieve strategieën om terugkerende bijwerkingen te verminderen. In de laatste studie ontdekten we dat een hoge bloedplaatjesreactiviteit een relatief slechte indicator was van ischemische gebeurtenissen na het plaatsen van een stent, in vergelijking met metingen van bloedplaatjes-fibrinestolselkarakteristieken.

Bijwerkingen waren min of meer gelijk verdeeld in de middelste twee kwartielen van bloedplaatjesaggregatie na behandeling. Het belangrijkste is dat trombine-geïnduceerde maximale bloedplaatjesstolkracht (TIP-FCS), gemeten bij ontslag, de krachtigste voorspeller was van 6 maanden post-stenting ischemische gebeurtenissen met een sensitiviteit van 74%, specificiteit van 89% en odds ratio 22,6 (1e kwartiel versus 4e kwartiel). In het laatste onderzoek had 74% van de patiënten met ischemische gebeurtenissen een hoge TIP-FCS (>72 mm, bovenste kwartielwaarde). Deze resultaten geven aan dat de sterkte van bloedplaatjes-fibrinestolsels een belangrijke rol kan spelen bij de ontwikkeling van nadelige ischemische gebeurtenissen. Die proefpersonen die de meest robuuste bloedplaatjes-fibrinestolsels vormen, lopen het grootste risico op terugkerende trombotische gebeurtenissen. Deze resultaten, die van cruciaal belang zijn, geven ook aan dat de huidige antibloedplaatjestherapieën op lange termijn onvoldoende zijn om bijwerkingen bij geselecteerde patiënten te verminderen. Nieuwe behandelingsstrategieën voor de langere termijn gericht op het verminderen van de trombinefunctie bij geselecteerde patiënten kunnen een significante invloed hebben op het verminderen van bijwerkingen.

Trombine activeert krachtig bloedplaatjes via de protease-geactiveerde receptor (PAR-1). PAR-1-receptorremming is een opkomende therapeutische strategie bij patiënten die aan ACS hebben geleden. Vorapaxar is een nieuw antibloedplaatjesmiddel dat selectief de cellulaire werking van trombine remt door antagonisme van PAR-1. In het TRA 2P-onderzoek werd bij patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaanval of met perifere arteriële ziekte (PAV) die geen voorgeschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) hadden, vorapaxar toegevoegd aan de standaardbehandeling geassocieerd met een significante 17 procent relatieve risicoreductie over de drie jaar in de gecombineerde gebeurtenissen van cardiovasculaire (CV) dood, myocardinfarct (MI), beroerte en dringende coronaire revascularisatie (UCR) [gebeurtenispercentage 10,1 procent versus 11,8 procent voor placebo]. Voor het belangrijkste secundaire samengestelde werkzaamheidseindpunt van cardiovasculaire sterfte, MI en beroerte alleen, zorgde vorapaxar voor een significante relatieve risicoreductie van 20 procent bij deze patiënten [7,9 procent vs. 9,5 procent voor placebo]. Op basis van deze resultaten heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration onlangs Zontivity (vorapaxar) goedgekeurd om het risico op een hartaanval, beroerte en cardiovasculaire dood te verminderen voor secundaire preventie bij patiënten met een voorgeschiedenis van MI en perifere vasculaire aandoeningen.

Momenteel zijn er geen gegevens beschikbaar over het effect van vorapaxar op de stollingskinetiek of TIP-FCS wanneer het wordt toegevoegd aan standaardbehandelingen voor bloedplaatjesaggregatieremmers. Potentiële vermindering van TIP-FCS en stollingsgeneratiekinetiek door vorapaxar kan helpen bij ons begrip van het werkingsmechanisme en bij het personaliseren van de therapie bij patiënten met een hoog risico om terugkerende trombotische gebeurtenissen effectief te verminderen.