Vorapaxar na Geração de Trombina e Coagulabilidade

A ocorrência de eventos trombóticos arteriais coronarianos durante síndromes coronarianas agudas (SCA) e intervenções coronárias percutâneas (ICP) são criticamente dependentes de plaquetas reativas. A terapia antiplaquetária desempenha um papel central na prevenção de trombose de stent e infarto do miocárdio recorrente nesses pacientes de alto risco. A ativação plaquetária envolve múltiplas vias de sinalização ativadas por trombina, tromboxano A2, difosfato de adenosina (ADP) e colágeno que interagem com receptores específicos. O bloqueio simultâneo e ideal dessas vias é essencial para garantir a inibição efetiva da função plaquetária e a atenuação de eventos trombóticos. No entanto, ainda não está claro qual via é central para a geração de eventos trombóticos em um paciente individual. Dados emergentes sugerem que a ativação dos receptores ativados por protease (PARs) por trombina e geração de trombina dependente de plaquetas pode ser específica do paciente. A evidência para este conceito está presente no risco residual significativo (~10%) presente em pacientes de alto risco tratados com potentes bloqueadores de P2Y12 e AAS.

Até o momento, os estudos de terapia antiplaquetária translacional têm se concentrado amplamente na medição da agregação e aglutinação plaquetária a grânulos revestidos de fibrinogênio no sangue anticoagulado. Esses estudos ignoram as características da formação de coágulos de fibrina e plaquetas como um potencial contribuinte para o desenvolvimento de eventos adversos (ou seja, nenhum estudo de interações plaqueta-fibrina). Além da função plaquetária, as características do coágulo de fibrina-plaqueta mediado por trombina podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento de eventos isquêmicos e reestenose de stent. Em apoio a essa hipótese, o estudo POST-STENTING demonstrou claramente que estudar a função plaquetária isoladamente pode ter uma limitação importante na previsão de eventos isquêmicos, bem como na determinação de estratégias eficazes para reduzir eventos adversos recorrentes. No último estudo, descobrimos que a alta reatividade plaquetária foi um indicador comparativamente ruim de eventos isquêmicos após o implante de stent, em relação às medições das características do coágulo plaquetário-fibrina.

Os eventos adversos foram mais ou menos igualmente distribuídos nos dois quartis intermediários da agregação plaquetária pós-tratamento. Mais importante ainda, a força máxima do coágulo plaquetário induzida por trombina (TIP-FCS) medida na alta foi o preditor mais poderoso de eventos isquêmicos pós-stent 6 meses após o implante de stent, com sensibilidade de 74%, especificidade de 89% e razão de chances de 22,6 (1º quartil vs. 4º quartil). No último estudo, 74% dos pacientes com eventos isquêmicos tiveram alto TIP-FCS (>72 mm, valor do quartil superior). Esses resultados indicam que a força do coágulo de plaquetas-fibrina pode desempenhar papéis importantes no desenvolvimento de eventos isquêmicos adversos. Aqueles indivíduos que formam os coágulos de plaquetas-fibrina mais robustos carregam o maior risco de ocorrência de eventos trombóticos recorrentes. De importância crítica, esses resultados também indicam que as atuais terapias antiplaquetárias de longo prazo são inadequadas para reduzir eventos adversos em pacientes selecionados. Novas estratégias de tratamento de longo prazo direcionadas à redução da função da trombina em pacientes selecionados podem ter um impacto significativo na redução de eventos adversos.

A trombina ativa potentemente as plaquetas através do receptor ativado por protease (PAR-1). A inibição do receptor PAR-1 é uma estratégia terapêutica emergente em pacientes que sofreram SCA. Vorapaxar é um novo agente antiplaquetário que inibe seletivamente as ações celulares da trombina através do antagonismo do PAR-1. No estudo TRA 2P, em pacientes com histórico de ataque cardíaco ou doença arterial periférica (DAP) sem histórico de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT), o vorapaxar adicionado ao tratamento padrão foi associado a um aumento significativo de 17% em relação redução do risco ao longo dos três anos nos eventos combinados de morte cardiovascular (CV), infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral e revascularização coronária urgente (UCR) [taxa de eventos 10,1 por cento vs. 11,8 por cento para placebo]. Para o principal desfecho secundário composto de eficácia de morte CV, infarto do miocárdio e AVC isoladamente, o vorapaxar produziu uma redução significativa do risco relativo de 20 por cento nesses pacientes [7,9 por cento contra 9,5 por cento para o placebo]. Com base nesses resultados, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou recentemente o Zontivity (vorapaxar) para reduzir o risco de ataque cardíaco, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular para prevenção secundária em pacientes com histórico de infarto do miocárdio e doença vascular periférica.

Atualmente, não há dados disponíveis sobre o efeito de vorapaxar na cinética de geração de coágulos ou TIP-FCS quando adicionado a regimes antiplaquetários padrão de tratamento. A redução potencial do TIP-FCS e da cinética de geração de coágulos pelo vorapaxar pode ajudar na compreensão do mecanismo de ação e na personalização da terapia em pacientes de alto risco para reduzir efetivamente as ocorrências de eventos trombóticos recorrentes.