Vorapaxar na wytwarzanie trombiny i koagulację

Występowanie incydentów zakrzepowych w tętnicach wieńcowych podczas ostrych zespołów wieńcowych (ACS) i przezskórnych interwencji wieńcowych (PCI) jest krytycznie zależne od reaktywnych płytek krwi. Terapia przeciwpłytkowa odgrywa kluczową rolę w zapobieganiu zakrzepicy w stencie i nawrotom zawału mięśnia sercowego u tych pacjentów wysokiego ryzyka. Aktywacja płytek obejmuje wiele szlaków sygnałowych aktywowanych przez trombinę, tromboksan A2, difosforan adenozyny (ADP) i kolagen, które oddziałują ze specyficznymi receptorami. Jednoczesna i optymalna blokada tych szlaków jest niezbędna do zapewnienia skutecznego hamowania funkcji płytek krwi i osłabienia zdarzeń zakrzepowych. Jednak pozostaje niejasne, która ścieżka jest kluczowa dla generowania zdarzeń zakrzepowych u indywidualnego pacjenta. Pojawiające się dane sugerują, że aktywacja receptorów aktywowanych przez proteazy (PAR) przez trombinę i wytwarzanie trombiny zależnej od płytek krwi może być specyficzne dla pacjenta. Dowodem na tę koncepcję jest znaczne ryzyko resztkowe (~10%) występujące u pacjentów wysokiego ryzyka leczonych silnymi blokerami P2Y12 i ASA.

Dotychczasowe badania nad translacyjną terapią przeciwpłytkową koncentrowały się głównie na pomiarze agregacji i aglutynacji płytek krwi z kulkami pokrytymi fibrynogenem we krwi poddanej antykoagulacji. W badaniach tych pomija się cechy tworzenia się skrzepów fibrynowo-płytkowych jako potencjalnego czynnika przyczyniającego się do rozwoju zdarzeń niepożądanych (tj. brak badań interakcji płytka-fibryna). Oprócz funkcji płytek krwi, w rozwoju zdarzeń niedokrwiennych i restenozie w stencie ważną rolę mogą odgrywać właściwości skrzepu płytkowo-fibrynowego, w których pośredniczy trombina. Na poparcie tej hipotezy badanie POST-STENTING wyraźnie wykazało, że badanie funkcji płytek krwi w izolacji może mieć istotne ograniczenia w przewidywaniu zdarzeń niedokrwiennych, jak również określaniu skutecznych strategii ograniczania nawracających zdarzeń niepożądanych. W tym ostatnim badaniu stwierdziliśmy, że wysoka reaktywność płytek była stosunkowo słabym wskaźnikiem zdarzeń niedokrwiennych po stentowaniu, w porównaniu z pomiarami charakterystyki skrzepu płytkowo-fibrynowego.

Zdarzenia niepożądane były mniej więcej równomiernie rozmieszczone w środkowych dwóch kwartylach agregacji płytek krwi po leczeniu. Co najważniejsze, maksymalna siła skrzepu krwi indukowana przez trombinę (TIP-FCS) mierzona przy wypisie była najsilniejszym predyktorem incydentów niedokrwiennych 6 miesięcy po stentowaniu z czułością 74%, swoistością 89% i ilorazem szans 22,6 (1. kwartyl vs. 4. kwartyl). W tym ostatnim badaniu 74% pacjentów z incydentami niedokrwiennymi miało wysoki poziom TIP-FCS (>72 mm, górny kwartyl). Wyniki te wskazują, że siła skrzepu płytkowo-fibrynowego może odgrywać ważną rolę w rozwoju niepożądanych zdarzeń niedokrwiennych. Osoby, które tworzą najsilniejsze skrzepy fibrynowo-płytkowe, są najbardziej narażone na nawracające zdarzenia zakrzepowe. Wyniki te, co ma kluczowe znaczenie, wskazują również, że obecne długoterminowe terapie przeciwpłytkowe są niewystarczające do ograniczenia zdarzeń niepożądanych u wybranych pacjentów. Nowe, długoterminowe strategie leczenia ukierunkowane na zmniejszenie funkcji trombiny u wybranych pacjentów mogą mieć znaczący wpływ na zmniejszenie częstości działań niepożądanych.

Trombina silnie aktywuje płytki krwi poprzez receptor aktywowany proteazą (PAR-1). Hamowanie receptora PAR-1 jest nową strategią terapeutyczną u pacjentów, którzy cierpieli na OZW. Worapaksar jest nowym lekiem przeciwpłytkowym, który wybiórczo hamuje komórkowe działanie trombiny poprzez antagonizm wobec PAR-1. W badaniu TRA 2P, u pacjentów z zawałem serca lub chorobą tętnic obwodowych (PAD) w wywiadzie, którzy nie mieli w wywiadzie udaru ani przejściowego ataku niedokrwiennego (TIA), dodanie worapaksaru do standardowego leczenia wiązało się ze znacznym 17-procentowym zmniejszenie ryzyka w ciągu trzech lat w połączonych zdarzeniach zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego (MI), udaru mózgu i pilnej rewaskularyzacji wieńcowej (UCR) [częstość zdarzeń 10,1% vs. 11,8% dla placebo]. W przypadku kluczowego drugorzędowego złożonego punktu końcowego skuteczności, obejmującego wyłącznie zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar, worapaksar powodował istotne 20-procentowe zmniejszenie względnego ryzyka u tych pacjentów [7,9% w porównaniu z 9,5% w przypadku placebo]. Na podstawie tych wyników amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła niedawno Zontivity (vorapaksar) w celu zmniejszenia ryzyka zawału serca, udaru mózgu i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w profilaktyce wtórnej u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i chorobą naczyń obwodowych w wywiadzie.

Obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu worapaksaru na kinetykę tworzenia skrzepu lub TIP-FCS po dodaniu go do standardowego leczenia przeciwpłytkowego. Potencjalne zmniejszenie kinetyki TIP-FCS i tworzenia skrzepu przez worapaksar może pomóc w zrozumieniu mechanizmu działania i w zindywidualizowaniu terapii u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka w celu skutecznego zmniejszenia nawracających zdarzeń zakrzepowych.