Vorapaxar sur la génération de thrombine et la coagulabilité

La survenue d'événements thrombotiques artériels coronaires au cours des syndromes coronariens aigus (SCA) et des interventions coronariennes percutanées (ICP) dépend de manière critique des plaquettes réactives. Le traitement antiplaquettaire joue un rôle central dans la prévention de la thrombose du stent et de l'infarctus du myocarde récurrent chez ces patients à haut risque. L'activation plaquettaire implique de multiples voies de signalisation activées par la thrombine, le thromboxane A2, l'adénosine diphosphate (ADP) et le collagène qui interagissent avec des récepteurs spécifiques. Le blocage simultané et optimal de ces voies est essentiel pour assurer une inhibition efficace de la fonction plaquettaire et une atténuation des événements thrombotiques. Cependant, on ne sait toujours pas quelle voie est essentielle à la génération d'événements thrombotiques chez un patient individuel. De nouvelles données suggèrent que l'activation des récepteurs activés par la protéase (PAR) par la thrombine et la génération de thrombine dépendante des plaquettes peut être spécifique au patient. La preuve de ce concept est présente dans le risque résiduel significatif (~ 10 %) présent chez les patients à haut risque traités avec de puissants bloqueurs P2Y12 et de l'AAS.

Jusqu'à présent, les études de thérapie antiplaquettaire translationnelle se sont largement concentrées sur la mesure de l'agrégation plaquettaire et de l'agglutination aux billes recouvertes de fibrinogène dans le sang anticoagulé. Ces études ne tiennent pas compte des caractéristiques de la formation de caillots plaquettaires-fibrine en tant que contributeur potentiel au développement d'événements indésirables (c.-à-d. pas d'étude des interactions plaquettes-fibrine). En plus de la fonction plaquettaire, les caractéristiques du caillot plaquettaire-fibrine médiées par la thrombine peuvent jouer un rôle important dans le développement d'événements ischémiques et de resténose de stent. À l'appui de cette hypothèse, l'étude POST-STENTING a clairement démontré que l'étude de la fonction plaquettaire de manière isolée peut avoir une limitation importante dans la prédiction des événements ischémiques ainsi que dans la détermination de stratégies efficaces pour réduire les événements indésirables récurrents. Dans cette dernière étude, nous avons constaté qu'une réactivité plaquettaire élevée était un indicateur relativement médiocre des événements ischémiques après la pose d'un stent, par rapport aux mesures des caractéristiques du caillot plaquettaire-fibrine.

Les événements indésirables étaient répartis plus ou moins également dans les deux quartiles médians de l'agrégation plaquettaire post-traitement. Plus important encore, la résistance maximale du caillot plaquettaire induite par la thrombine (TIP-FCS) mesurée à la sortie était le prédicteur le plus puissant des événements ischémiques post-stenting à 6 mois avec une sensibilité de 74 %, une spécificité de 89 % et un rapport de cotes de 22,6 (1er quartile vs 4e quartile). Dans cette dernière étude, 74 % des patients présentant des événements ischémiques avaient un TIP-FCS élevé (> 72 mm, valeur du quartile supérieur). Ces résultats indiquent que la résistance du caillot plaquettaire-fibrine peut jouer un rôle important dans le développement d'événements ischémiques indésirables. Les sujets qui forment les caillots plaquettaires-fibrine les plus robustes présentent le plus grand risque de survenue d'événements thrombotiques récurrents. D'une importance cruciale, ces résultats indiquent également que les thérapies antiplaquettaires à long terme actuelles sont inadéquates pour réduire les événements indésirables chez certains patients. De nouvelles stratégies de traitement à plus long terme visant à réduire la fonction de la thrombine chez certains patients peuvent avoir un impact significatif sur la réduction des événements indésirables.

La thrombine active puissamment les plaquettes par l'intermédiaire du récepteur activé par la protéase (PAR-1). L'inhibition des récepteurs PAR-1 est une stratégie thérapeutique émergente chez les patients ayant subi un SCA. Le vorapaxar est un nouvel agent antiplaquettaire qui inhibe sélectivement les actions cellulaires de la thrombine par antagonisme de PAR-1. Dans l'essai TRA 2P, chez les patients ayant des antécédents de crise cardiaque ou de maladie artérielle périphérique (MAP) qui n'avaient aucun antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire (AIT), le vorapaxar ajouté au traitement standard était associé à une augmentation significative de 17 % réduction du risque au cours des trois années dans les événements combinés de décès cardiovasculaire (CV), d'infarctus du myocarde (IM), d'accident vasculaire cérébral et de revascularisation coronarienne urgente (UCR) [taux d'événements 10,1 % contre 11,8 % pour le placebo]. Pour le principal critère d'évaluation composite secondaire de l'efficacité des décès CV, des IM et des AVC seuls, le vorapaxar a produit une réduction significative du risque relatif de 20 % chez ces patients [7,9 % contre 9,5 % pour le placebo]. Sur la base de ces résultats, la Food and Drug Administration des États-Unis a récemment approuvé Zontivity (vorapaxar) pour réduire le risque de crise cardiaque, d'accident vasculaire cérébral et de décès cardiovasculaire en prévention secondaire chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et de maladie vasculaire périphérique.

Actuellement, il n'y a pas de données disponibles concernant l'effet du vorapaxar sur la cinétique de génération de caillots ou le TIP-FCS lorsqu'il est ajouté aux schémas thérapeutiques antiplaquettaires standard. La réduction potentielle du TIP-FCS et de la cinétique de génération de caillots par le vorapaxar peut nous aider à comprendre le mécanisme d'action et à personnaliser le traitement chez les patients à haut risque afin de réduire efficacement les événements thrombotiques récurrents.