Vorapaxar auf Thrombin-Erzeugung und Gerinnbarkeit

Das Auftreten von koronaren thrombotischen Ereignissen während akuter Koronarsyndrome (ACS) und perkutaner Koronarinterventionen (PCI) hängt entscheidend von reaktiven Thrombozyten ab. Die Thrombozytenaggregationshemmung spielt eine zentrale Rolle bei der Prävention von Stentthrombosen und rezidivierenden Myokardinfarkten bei diesen Hochrisikopatienten. Die Thrombozytenaktivierung umfasst mehrere Signalwege, die durch Thrombin, Thromboxan A2, Adenosindiphosphat (ADP) und Kollagen aktiviert werden und mit spezifischen Rezeptoren interagieren. Eine gleichzeitige und optimale Blockade dieser Signalwege ist wesentlich, um eine effektive Hemmung der Thrombozytenfunktion und eine Abschwächung thrombotischer Ereignisse zu gewährleisten. Es bleibt jedoch unklar, welcher Weg für die Entstehung von thrombotischen Ereignissen bei einem einzelnen Patienten zentral ist. Neue Daten deuten darauf hin, dass die Aktivierung der Protease-aktivierten Rezeptoren (PARs) durch Thrombin- und Blutplättchen-abhängige Thrombinerzeugung patientenspezifisch sein könnte. Belege für dieses Konzept sind das signifikante Restrisiko (~10 %) bei Hochrisikopatienten, die mit potenten P2Y12-Blockern und ASS behandelt werden.

Translationale Studien zur Thrombozytenaggregationshemmung haben sich bisher weitgehend auf die Messung der Aggregation und Agglutination von Thrombozyten an Fibrinogen-beschichtete Kügelchen in antikoaguliertem Blut konzentriert. Diese Studien ignorieren die Eigenschaften der Blutplättchen-Fibrin-Gerinnselbildung als potenziellen Beitrag zur Entwicklung unerwünschter Ereignisse (d. h. keine Untersuchung der Thrombozyten-Fibrin-Wechselwirkungen). Zusätzlich zur Blutplättchenfunktion können Thrombin-vermittelte Blutplättchen-Fibringerinnsel-Eigenschaften eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von ischämischen Ereignissen und Stent-Restenose spielen. Zur Unterstützung dieser Hypothese hat die POST-STENTING-Studie eindeutig gezeigt, dass die isolierte Untersuchung der Thrombozytenfunktion eine wichtige Einschränkung bei der Vorhersage ischämischer Ereignisse sowie bei der Bestimmung wirksamer Strategien zur Reduzierung wiederkehrender unerwünschter Ereignisse haben kann. In der letztgenannten Studie stellten wir fest, dass eine hohe Thrombozytenreaktivität ein vergleichsweise schlechter Indikator für ischämische Ereignisse nach Stentimplantation im Vergleich zu Messungen der Thrombozyten-Fibringerinnsel-Eigenschaften war.

Unerwünschte Ereignisse waren mehr oder weniger gleichmäßig in den mittleren zwei Quartilen der Thrombozytenaggregation nach der Behandlung verteilt. Am wichtigsten ist, dass die Thrombin-induzierte maximale Thrombozyten-Gerinnungsstärke (TIP-FCS), die bei der Entlassung gemessen wurde, der aussagekräftigste Prädiktor für ischämische Ereignisse 6 Monate nach Stentimplantation mit einer Sensitivität von 74 %, einer Spezifität von 89 % und einer Odds Ratio von 22,6 (1 Quartil vs. 4. Quartil). In der letztgenannten Studie hatten 74 % der Patienten mit ischämischen Ereignissen einen hohen TIP-FCS (> 72 mm, Wert im oberen Quartil). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Blutplättchen-Fibrin-Gerinnselstärke eine wichtige Rolle bei der Entwicklung unerwünschter ischämischer Ereignisse spielen kann. Die Personen, die die robustesten Blutplättchen-Fibrin-Gerinnsel bilden, tragen das größte Risiko für das Auftreten von wiederkehrenden thrombotischen Ereignissen. Von entscheidender Bedeutung ist, dass diese Ergebnisse auch darauf hinweisen, dass die derzeitigen Langzeittherapien mit Thrombozytenaggregationshemmern nicht ausreichen, um unerwünschte Ereignisse bei ausgewählten Patienten zu reduzieren. Neuartige, längerfristige Behandlungsstrategien, die darauf abzielen, die Thrombinfunktion bei ausgewählten Patienten zu reduzieren, können einen signifikanten Einfluss auf die Reduzierung unerwünschter Ereignisse haben.

Thrombin aktiviert stark Blutplättchen durch den Protease-aktivierten Rezeptor (PAR-1). Die Hemmung des PAR-1-Rezeptors ist eine neue therapeutische Strategie bei Patienten, die an ACS gelitten haben. Vorapaxar ist ein neuartiger Thrombozytenaggregationshemmer, der die zellulären Wirkungen von Thrombin durch Antagonismus von PAR-1 selektiv hemmt. In der TRA 2P-Studie war bei Patienten mit Herzinfarkt in der Vorgeschichte oder mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK), die keinen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in der Vorgeschichte hatten, Vorapaxar zusätzlich zur Standardbehandlung mit einem signifikanten Anteil von 17 Prozent relativ assoziiert Risikominderung über die drei Jahre in den kombinierten Ereignissen kardiovaskulärer (CV) Tod, Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall und dringende koronare Revaskularisation (UCR) [Ereignisrate 10,1 Prozent vs. 11,8 Prozent für Placebo]. Für den wichtigsten sekundären kombinierten Wirksamkeitsendpunkt kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall allein führte Vorapaxar bei diesen Patienten zu einer signifikanten Reduktion des relativen Risikos um 20 Prozent [7,9 Prozent vs. 9,5 Prozent für Placebo]. Basierend auf diesen Ergebnissen hat die U.S. Food and Drug Administration kürzlich Zontivity (Vorapaxar) zugelassen, um das Risiko von Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod zur Sekundärprävention bei Patienten mit MI und peripheren Gefäßerkrankungen in der Vorgeschichte zu reduzieren.

Derzeit liegen keine Daten zur Wirkung von Vorapaxar auf die Kinetik der Gerinnselbildung oder TIP-FCS vor, wenn es zu standardmäßigen Thrombozytenaggregationshemmern hinzugefügt wird. Die potenzielle Reduktion von TIP-FCS und der Kinetik der Gerinnselbildung durch Vorapaxar kann zu unserem Verständnis des Wirkmechanismus und zur Personalisierung der Therapie bei Hochrisikopatienten beitragen, um das Auftreten wiederkehrender thrombotischer Ereignisse wirksam zu reduzieren.