左旋甲状腺素治疗非酒精性脂肪肝 (NAFLD)

背景：非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是一系列以肝细胞脂质蓄积为特征的疾病。 这些疾病的范围从肝脏中的脂肪堆积（肝脂肪变性）到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），这反过来又增加了肝硬化和肝细胞癌的风险。 NAFLD 发生在 25-35% 的美国总人口中，其患病率估计在 II 型糖尿病 (DM) 患者中为 60%-80%。 它与 II 型 DM 的共同发生显着增加了肾脏和心血管疾病的风险。 NAFLD 在新加坡的患病率尚不清楚。 然而，鉴于估计患有 II 型糖尿病或肥胖症的成年人比例接近 10% 并迅速上升，很大一部分新加坡人口可能面临患 NAFLD 的风险。 尽管有治疗糖尿病的药物疗法；目前，还没有针对 NAFLD 的有效治疗方法。

尽管 NAFLD 可能会引起肝脏炎症、脂肪毒性和瘢痕形成，但它也会产生深远的代谢影响，因为它会诱发肝脏胰岛素抵抗。 脂肪酸 β-氧化的缺陷被认为在 NAFLD 的发病机制中起着重要作用，然后导致糖尿病患者进一步的胰岛素抵抗和血糖控制恶化。 由于甲状腺激素（TH：T3、T4）促进肝脏内脂肪酸的氧化，因此肝脏中无效的 TH 作用可能导致 NAFLD。

最近表明，NAFLD 患者甲状腺功能减退症的发病率增加了一倍，因为大约 15% 的患者受到影响。 此外，几种 TH 和 TH 类似物能够改善喂食高脂肪食物的啮齿动物的 NAFLD。 在基因组水平上，许多在 NAFLD 中表达改变的基因受 TH 调节，进一步支持了 TH 信号缺陷可能促进肝脂肪变性和肝损伤的观点。 最近的两项研究还表明，患有 NAFLD 的年轻人和老年人都存在甲状腺功能减退。

在这项研究中，我们试图检查短期低剂量左旋甲状腺素是否可以减少患有 NAFLD 的糖尿病患者的肝脏脂肪沉积并改善血糖控制。

因此，我们计划用低剂量 LT4 治疗 50 名患有稳定型 II 型糖尿病和 NAFLD 的男性患者，并通过 MRI 评估肝脏中的脂肪含量，并通过测量血清空腹血糖、HbA1c 和胰岛素抵抗程度来控制血糖稳态模型评估 (HOMA-IR)。 对患者的潜在益处将是降低肝脏脂肪含量和/或改善血糖控制。 潜在的主要副作用是房性心律失常和骨质疏松症。 通过用低剂量左旋甲状腺素治疗没有任何已知心脏病或骨质疏松症的受试者，将最大限度地降低后一种副作用的风险。 预计甲状腺激素水平将处于正常高值范围内。 患者将在研究开始时和第 16 周时接受肝脏 MRI，并在研究开始时、第 8 周和第 16 周时接受静脉切开术。 该研究将按照协议、新加坡良好临床实践指南 (SGGCP)、研究中心各自的机构审查委员会 (IRB) 和卫生科学局 (HSA) 的要求进行。

初步研究：为了研究 TH 在肝脂肪变性中的潜在病因学作用，我们开始了研究，在这些研究中，在 T3 存在或不存在的情况下，用棕榈酸酯处理过表达 TH 受体 (TR) 的人肝 HepG2 细胞。 在这种 NAFLD 细胞培养模型中，棕榈酸酯的摄取和脂肪酸的细胞内积累在没有激素的情况下导致细胞凋亡。 令人惊讶的是，T3 处理阻断了棕榈酸酯诱导的细胞凋亡。 此外，我们的研究表明，T3 的这种保护作用部分归因于“脂肪吞噬”的诱导，这是一种细胞自噬，在这种自噬中，细胞在输送到线粒体之前会消耗和消化脂肪酸。 同时，我们观察到 cpt1a mRNA 的诱导，cpt1a mRNA 是一种将脂肪酸转运至线粒体的蛋白质。 我们的研究结果表明，T3 可能促进肝细胞内脂肪酸的消耗和 β 氧化。 如果是这种情况，并且结合之前的发现，我们的数据表明肝脏可能特别容易受到甲状腺功能减退症中脂质积累和损害的影响。 此外，NAFLD 本身可能会在肝脏内产生“相对甲状腺功能减退”状态——导致关键代谢靶基因对 TH 的反应性受损。 因此，TH 或 TH 类似物可能可用于治疗和预防 NAFLD。

我们的细胞培养和体内数据，结合之前在啮齿动物中的研究表明，T3 及其类似物可能能够减少肝脂肪变性，并有证据表明在接受胃旁路手术的肥胖患者和 NAFLD 患者的人肝脏中，TH 作用可能会降低，提供实验依据来检查短期左甲状腺素治疗是否可以减少 II 型糖尿病患者的肝脂肪变性并改善 II 型糖尿病合并 NAFLD 患者的血糖控制。

目的：确定低剂量左旋甲状腺素 (LT4) 疗法是否可能是糖尿病合并 NAFLD 患者的潜在治疗方法。

主要目标：

- 通过将血清 TSH 滴定至 0.34 mIU/L - 1.7 mIU /L 来确定 LT4 给药 16 周是否可将功能性 MRI 测量的 II 型 DM 患者的肝脏脂肪含量降低至少 3%。

次要目标：

• 通过将血清 TSH 滴定至 0.34 mIU/L - 1.7 mIU /L 来确定 LT4 给药 16 周是否可以通过糖化血红蛋白 (HbA1c) 的减少来衡量患有 NAFLD 的 II 型糖尿病患者的血糖控制。
• 通过将血清 TSH 滴定至 0.34 mIU/L - 1.7 mIU /L 来确定 LT4 给药 16 周是否可以改善患有 NAFLD 的 II 型糖尿病患者的血脂谱（通过总血清胆固醇、高密度脂蛋白 (HDL) 测量） 、低密度脂蛋白 (LDL) 和总甘油三酯 (TG)。
• 通过将血清促甲状腺激素 (TSH) 滴定至 0.34 mIU/L - 1.7 mIU /L 来确定 LT4 给药 16 周是否会降低肝脏脂肪与身体脂肪的比例，这通过腹部皮下和内脏组织中的脂肪反映出来，在腹部功能性 MRI 测量的 II 型糖尿病患者中。

受试者和中心：将从新加坡的 6 个中心——樟宜综合医院 (CGH)、新加坡综合医院 (SGH)、陈笃生医院 (TTSH)、国立大学卫生系统 ( NUHS), Khoo Teck Puat Hospital (KTPH), Jurong Health (JH)

资格部分提到了纳入和排除标准。

随机化：这是一项开放标签的单臂研究。

研究方案：在给予知情同意后，受试者将接受筛查实验室、腹部成像、心电图、病史回顾、过去 6 个月的药物治疗以及体格检查以确定资格。 一旦被纳入研究，受试者将接受低剂量 LT4 治疗。 将有一个 12 周的滴定阶段，其中将滴定左旋甲状腺素以达到 0.34-1.70 之间的 TSH 水平 毫单位/升。 所需的 TSH 水平可能会在 12 周之前达到。 如果由于遵循定义的滴定方法后提前达到目标 TSH 水平而未完成 12 周的滴定期，则不会被视为方案偏差。

受试者将在研究开始和结束时接受 MRI/MRS，以评估脂肪肝含量的变化以及腹部皮下和内脏脂肪组织体积的变化。 所有研究相关的肝脏 MRI/MRS 都将在临床影像研究中心 (CIRC) 完成，并将由一名影像专家阅读，以最大限度地减少读者间的差异。

还将在治疗前后确定空腹血糖、HbA1c、胰岛素抵抗和血脂谱。 这些测试将在招募受试者的各个机构进行。 胰岛素抵抗的程度将使用 HOMA-IR 确定，可以在 www.hcvsociety.org/files/HOMACalc.html 上轻松在线计算。

所有受试者仍将接受 NAFLD 的标准护理治疗，即生活方式的改变，例如通过饮食和定期锻炼减轻体重。 在每次后续访问（访问 5-9）中，调查员将向受试者索取关于后者的饮食和运动习惯的信息，并将相应地向受试者提供有关生活方式改变的建议。 在每次随访期间将监测 BMI。 随机葡萄糖和 hbA1c 测试将在每次后续访问（访问 5-8）期间进行，以监测糖尿病状态。 还将鼓励受试者继续他们的糖尿病随访。

治疗：甲状腺素的滴定很复杂，安全是最重要的。 受试者的 LT4 剂量将由参与本研究的训练有素的委员会认证内分泌学家调整和监测。 向研究人员提供的表格表明了初始剂量和基于测得的 TSH 值的滴定以及后续 TSH 测量的时间线。 研究人员有权根据具体情况对 LT4 滴定行使自由裁量权。

研究持续时间：最长 28 周：12 周的研究前药物滴定和 16 周的低剂量 LT4。

统计分析：我们的主要终点是 LT4 给药 16 周后肝脏脂肪含量相对于基线的绝对变化。 次要终点是 HbA1c、总血清胆固醇、HDL、LDL 和总甘油三酯相对于基线的变化。 肝脏脂肪含量相对于基线的绝对变化将在 5% 的显着性水平下使用单样本双侧 t 检验进行分析。 相同的测试将应用于次要终点。

对于主要终点和次要终点，将提供均值、标准差和 95% 置信区间。 人口统计和基线数据将使用连续变量（例如年龄）的平均值和标准偏差以及每个类别中的分类变量（例如性别和种族）的计数和比例进行总结。 不良事件和严重不良事件将被制成表格。