Lewotyroksyna na niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby (NAFLD)

Wstęp: Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) to spektrum zaburzeń charakteryzujących się gromadzeniem lipidów w hepatocytach. Stany te wahają się od nagromadzenia tłuszczu w wątrobie (stłuszczenie wątroby) do niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), co z kolei zwiększa ryzyko marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego. NAFLD występuje u 25-35% ogólnej populacji Stanów Zjednoczonych, a częstość jej występowania szacuje się na 60-80% wśród pacjentów z cukrzycą typu II (DM). Jej współwystępowanie z cukrzycą typu II znacznie zwiększa ryzyko chorób nerek i układu krążenia. Częstość występowania NAFLD w Singapurze nie jest znana. Biorąc jednak pod uwagę, że szacowany odsetek osób dorosłych z cukrzycą typu II lub otyłością zbliża się do 10% i szybko rośnie, znaczna część populacji Singapuru jest prawdopodobnie narażona na NAFLD. Chociaż istnieją terapie lekowe na cukrzycę; obecnie nie ma skutecznego leczenia NAFLD.

Chociaż NAFLD może powodować zapalenie, lipotoksyczność i bliznowacenie w wątrobie, może również mieć głębokie skutki metaboliczne, ponieważ indukuje wątrobową oporność na insulinę. Uważa się, że defekty β-oksydacji kwasów tłuszczowych odgrywają ważną rolę w patogenezie NAFLD, co następnie prowadzi do dalszej insulinooporności i pogorszenia kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Ponieważ hormony tarczycy (TH: T3, T4) sprzyjają utlenianiu kwasów tłuszczowych w wątrobie, możliwe jest, że nieskuteczne działanie TH w wątrobie może przyczyniać się do NAFLD.

Ostatnio wykazano, że częstość występowania niedoczynności tarczycy jest dwukrotnie większa u pacjentów z NAFLD, ponieważ dotyka ona około 15% pacjentów. Ponadto kilka analogów TH i TH jest w stanie złagodzić NAFLD u gryzoni karmionych dietą o wysokiej zawartości tłuszczu. Na poziomie genomowym wiele genów, które mają zmienioną ekspresję w NAFLD, jest regulowanych przez TH, co dodatkowo potwierdza pogląd, że defekty w sygnalizacji TH mogą sprzyjać stłuszczeniu wątroby i uszkodzeniu wątroby. Dwa ostatnie badania wykazały również niedoczynność tarczycy zarówno u młodych, jak i starszych osób dorosłych z NAFLD.

W tym badaniu staramy się zbadać, czy krótkotrwała niska dawka lewotyroksyny może zmniejszyć odkładanie się tłuszczu w wątrobie i poprawić kontrolę glukozy u pacjentów z cukrzycą i NAFLD.

W związku z tym planujemy leczyć 50 pacjentów płci męskiej ze stabilną cukrzycą typu II i NAFLD niskimi dawkami LT4 oraz oceniać zawartość tłuszczu w wątrobie za pomocą rezonansu magnetycznego i kontroli glukozy, mierząc stężenie glukozy w surowicy na czczo, HbA1c i stopień oporności na insulinę określony przez ocena modelu homeostatycznego (HOMA-IR). Potencjalną korzyścią dla pacjenta będzie zmniejszenie zawartości tłuszczu w wątrobie i (lub) poprawa kontroli glikemii. Potencjalnymi głównymi działaniami niepożądanymi są arytmie przedsionkowe i osteoporoza. Ryzyko tych ostatnich skutków ubocznych będzie zminimalizowane przez leczenie pacjentów, którzy nie mają żadnej znanej choroby serca lub osteoporozy, małymi dawkami lewotyroksyny. Oczekuje się, że poziomy hormonów tarczycy będą w wysokim zakresie normy. Pacjent zostanie poddany rezonansowi magnetycznemu wątroby na początku badania iw 16 tygodniu oraz usunięciu krwi na początku badania w 8 i 16 tygodniu. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem, Singapurskimi Wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej (SGGCP), wymaganiami odpowiedniej Institutional Review Board (IRB) danego ośrodka oraz Health Science Authority (HSA).

Badania wstępne: Aby zbadać potencjalną rolę etiologiczną TH w stłuszczeniu wątroby, zainicjowaliśmy badania, w których ludzkie komórki wątroby HepG2 z nadekspresją receptorów TH (TR) były leczone palmitynianem w nieobecności lub w obecności T3. W tym modelu hodowli komórkowej NAFLD wychwyt palmitynianu i wewnątrzkomórkowa akumulacja kwasów tłuszczowych spowodowała apoptozę przy braku hormonu. Co zaskakujące, leczenie T3 blokowało apoptozę indukowaną palmitynianem. Ponadto nasze badania sugerują, że część tego efektu ochronnego T3 wynika z indukcji „lipofagii”, rodzaju autofagii, w której komórki zużywają i trawią kwasy tłuszczowe przed dostarczeniem do mitochondriów. Jednocześnie zaobserwowaliśmy indukcję mRNA cpt1a, białka transportującego kwasy tłuszczowe do mitochondriów. Nasze odkrycia sugerują, że T3 może ułatwiać zarówno konsumpcję, jak i β utlenianie kwasów tłuszczowych w hepatocytach. Jeśli tak jest, w połączeniu z wcześniejszymi odkryciami, nasze dane sugerowałyby, że wątroba może być szczególnie podatna na gromadzenie się lipidów i uszkodzenia w niedoczynności tarczycy. Dodatkowo sama NAFLD może wywoływać stan „względnej niedoczynności tarczycy” w wątrobie, co skutkuje upośledzoną reakcją kluczowych metabolicznych genów docelowych na TH. Zatem możliwe jest, że TH lub analogi TH mogą być przydatne w leczeniu i profilaktyce NAFLD.

Nasza hodowla komórkowa i dane in vivo, w połączeniu z wcześniejszymi badaniami na gryzoniach wykazującymi, że T3 i jego analogi mogą zmniejszać stłuszczenie wątroby i dowodzą, że działanie TH może być zmniejszone w ludzkiej wątrobie u otyłych pacjentów poddawanych zabiegowi bajpasu żołądka iu pacjentów z NAFLD, dostarczają eksperymentalnych przesłanek do zbadania, czy krótkotrwała terapia lewotyroksyną może zmniejszyć stłuszczenie wątroby u pacjentów z cukrzycą typu II i poprawić kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu II i NAFLD.

Cel: Określenie, czy terapia małymi dawkami lewotyroksyny (LT4) może być potencjalnym sposobem leczenia pacjentów z NAFLD z cukrzycą.

Podstawowy cel:

- Ustalenie, czy podawanie LT4 przez 16 tygodni poprzez miareczkowanie TSH w surowicy do 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L zmniejsza zawartość tłuszczu w wątrobie o co najmniej 3% wśród pacjentów z cukrzycą typu II, co zmierzono za pomocą czynnościowego rezonansu magnetycznego.

Cel drugorzędny:

• Ustalenie, czy podawanie LT4 przez 16 tygodni poprzez miareczkowanie TSH w surowicy do 0,34 mIU/l - 1,7 mIU/l może poprawić kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu II i NAFLD, co zmierzono poprzez zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikozylowanej (HbA1c).
• Aby upewnić się, czy podawanie LT4 przez 16 tygodni poprzez miareczkowanie TSH w surowicy do 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L może poprawić profil lipidowy w surowicy u pacjentów z cukrzycą typu II i NAFLD, mierzony za pomocą całkowitego cholesterolu w surowicy, lipoprotein o dużej gęstości (HDL) , lipoprotein o małej gęstości (LDL) i triglicerydów całkowitych (TG).
• Ustalenie, czy podawanie LT4 przez 16 tygodni poprzez miareczkowanie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) w surowicy do 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L zmniejsza stosunek tłuszczu wątrobowego do tkanki tłuszczowej, co znajduje odzwierciedlenie w tłuszczu w tkankach podskórnych i trzewnych brzucha , wśród pacjentów z cukrzycą typu II, mierzoną za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego brzucha.

Pacjenci i ośrodki: Łącznie 50 kwalifikujących się dorosłych mężczyzn z NAFLD z cukrzycą zostanie zrekrutowanych z 6 ośrodków w Singapurze — Changi General Hospital (CGH), Singapore General Hospital (SGH), Tan Tock Seng Hospital (TTSH), National University Health System ( NUHS), Khoo Teck Puat Hospital (KTPH), Jurong Health (JH)

Kryteria włączenia i wyłączenia są wymienione w sekcji kwalifikowalności.

Randomizacja: Jest to jednoramienne badanie otwarte.

Protokół badania: Po wyrażeniu świadomej zgody pacjenci zostaną poddani przesiewowemu badaniu laboratoryjnemu, badaniu obrazowemu jamy brzusznej, EKG, przeglądowi historii medycznej, przyjmowaniu leków w ciągu ostatnich 6 miesięcy oraz badaniu przedmiotowemu w celu określenia uprawnień. Po włączeniu do badania pacjenci będą leczeni niską dawką LT4. Nastąpi faza miareczkowania trwająca 12 tygodni, podczas której lewotyroksyna będzie miareczkowana do osiągnięcia poziomu TSH między 0,34-1,70 mj.m./l. Możliwe jest osiągnięcie pożądanego poziomu TSH wcześniej niż 12 tygodni. Nie zostanie uznane za odstępstwo od protokołu, jeśli 12-tygodniowy okres miareczkowania nie zostanie zakończony z powodu wcześniejszego osiągnięcia docelowego poziomu TSH po zastosowaniu określonej metody miareczkowania.

Uczestnicy zostaną poddani badaniu MRI/MRS na początku i na końcu badania w celu oceny zmian w zawartości stłuszczonej wątroby oraz zmian w objętości podskórnej i trzewnej tkanki tłuszczowej w jamie brzusznej. Wszystkie związane z badaniem MRI/MRS wątroby zostaną wykonane w Centrum Badań Obrazowania Klinicznego (CIRC) i będą odczytywane przez jednego eksperta w dziedzinie obrazowania, aby zminimalizować zmienność między czytnikami.

Stężenie glukozy na czczo, HbA1c, oporność na insulinę i profil lipidowy zostaną również ustalone przed i po leczeniu. Testy te zostaną przeprowadzone w odpowiednich instytucjach, w których badany jest rekrutowany. Stopień insulinooporności zostanie określony za pomocą HOMA-IR, który można łatwo obliczyć online na stronie www.hcvsociety.org/files/HOMACalc.html.

Wszyscy pacjenci nadal będą otrzymywać standardowe leczenie NAFLD, które polega na modyfikacji stylu życia, takiej jak utrata masy ciała poprzez dietę i regularne ćwiczenia. Podczas każdej wizyty kontrolnej (wizyty 5-9) badacz będzie prosił pacjenta o informacje na temat jego nawyków żywieniowych i ćwiczeń fizycznych oraz udzieli odpowiedniej porady pacjentowi w zakresie modyfikacji stylu życia. BMI będzie monitorowane podczas każdej wizyty kontrolnej. Losowe testy glukozy i hbA1c będą wykonywane podczas każdej wizyty kontrolnej (wizyty 5-8) w celu monitorowania stanu cukrzycy. Pacjenci będą również zachęcani do kontynuowania obserwacji cukrzycy.

Leczenie: Miareczkowanie tyroksyny jest skomplikowane i najważniejsze jest bezpieczeństwo. Pacjenci będą mieli dostosowaną i monitorowaną dawkę LT4 przez wysoce wyszkolonych endokrynologów z certyfikatem komisji uczestniczących w tym badaniu. Badacze otrzymują tabele wskazujące początkowe dawkowanie i miareczkowanie na podstawie zmierzonych wartości TSH oraz harmonogramy kolejnych pomiarów TSH. Badacze są upoważnieni do podejmowania decyzji dotyczących miareczkowania LT4 w każdym indywidualnym przypadku.

Czas trwania badania: Maksymalnie 28 tygodni: 12 tygodni miareczkowania leku przed badaniem i 16 tygodni na małej dawce LT4.

Analiza statystyczna: Naszym głównym punktem końcowym była bezwzględna zmiana zawartości tłuszczu w wątrobie od wartości wyjściowej po 16 tygodniach podawania LT4. Drugorzędowymi punktami końcowymi są zmiany HbA1c, całkowitego cholesterolu w surowicy, HDL, LDL i całkowitych triglicerydów w stosunku do wartości początkowych. Bezwzględna zmiana zawartości tłuszczu w wątrobie od wartości wyjściowej zostanie przeanalizowana przy użyciu dwustronnego testu t dla jednej próbki na poziomie istotności 5%. Ten sam test zostanie zastosowany do drugorzędowych punktów końcowych.

Dla pierwszorzędowego punktu końcowego i drugorzędowych punktów końcowych zostanie przedstawiona średnia, odchylenie standardowe i 95-procentowy przedział ufności. Dane demograficzne i podstawowe zostaną podsumowane ze średnią i odchyleniem standardowym dla zmiennych ciągłych, takich jak wiek, oraz liczebność i odsetek w każdej kategorii dla zmiennych kategorycznych, takich jak płeć i rasa. Zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane zostaną zestawione w tabeli.