Levotiroxina para la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD)

Antecedentes: la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es un espectro de trastornos caracterizados por la acumulación de lípidos en los hepatocitos. Estas condiciones van desde la acumulación de grasa en el hígado (hepatosteatosis) hasta la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que a su vez aumenta el riesgo de cirrosis y cáncer hepatocelular. La NAFLD ocurre en el 25-35 % de la población general de los Estados Unidos, y se estima que su prevalencia es del 60 %-80 % para pacientes con diabetes mellitus tipo II (DM). Su coexistencia con DM tipo II aumenta significativamente los riesgos de enfermedad renal y cardiovascular. Se desconoce la prevalencia de NAFLD en Singapur. Sin embargo, dado que el porcentaje estimado de adultos con DM tipo II u obesidad se acerca al 10 % y aumenta rápidamente, es probable que una proporción significativa de la población de Singapur esté en riesgo de NAFLD. Aunque existen terapias farmacológicas para la diabetes; Actualmente, no existe un tratamiento eficaz para NAFLD.

Aunque NAFLD puede causar inflamación, lipotoxicidad y cicatrización en el hígado, también puede tener efectos metabólicos profundos, ya que induce resistencia a la insulina hepática. Se cree que los defectos en la β-oxidación de los ácidos grasos desempeñan un papel importante en la patogenia de la EHGNA, que luego conduce a una mayor resistencia a la insulina y empeora el control glucémico en pacientes diabéticos. Dado que las hormonas tiroideas (TH: T3, T4) promueven la oxidación de los ácidos grasos en el hígado, es posible que la acción ineficaz de las TH en el hígado contribuya a la NAFLD.

Recientemente se ha demostrado que la incidencia de hipotiroidismo se duplica en pacientes con NAFLD ya que aproximadamente el 15% de los pacientes están afectados. Además, varios TH y análogos de TH pueden mejorar la NAFLD en roedores alimentados con dietas altas en grasas. A nivel genómico, muchos de los genes que tienen expresión alterada en NAFLD están regulados por TH, lo que respalda aún más la idea de que los defectos en la señalización de TH pueden promover la hepatoesteatosis y el daño hepático. Dos estudios recientes también han mostrado hipofunción tiroidea en adultos jóvenes y ancianos con NAFLD.

En este estudio, buscamos examinar si la levotiroxina en dosis bajas a corto plazo puede disminuir el depósito de grasa hepática y mejorar el control de la glucosa en pacientes diabéticos con NAFLD.

En consecuencia, planeamos tratar a 50 pacientes masculinos con DM Tipo II estable y EHGNA con dosis bajas de LT4, y evaluar el contenido de grasa en el hígado mediante resonancia magnética y control de glucosa midiendo la glucosa sérica en ayunas, HbA1c y el grado de resistencia a la insulina según lo determinado por el evaluación del modelo homeostático (HOMA-IR). El beneficio potencial para el paciente será la reducción del contenido de grasa hepática y/o la mejora en el control de la glucosa. Los principales efectos secundarios potenciales son las arritmias auriculares y la osteoporosis. El riesgo de estos últimos efectos secundarios se minimizará al tratar sujetos que no tengan ninguna enfermedad cardíaca u osteoporosis conocida con dosis bajas de levotiroxina. Se espera que los niveles de hormona tiroidea estén en el rango normal alto. El paciente se someterá a una resonancia magnética hepática al comienzo del estudio y a las 16 semanas y una flebotomía al comienzo del estudio, a las 8 semanas y a las 16 semanas. El estudio se llevará a cabo de conformidad con el protocolo, la Guía de Singapur para Buenas Prácticas Clínicas (SGGCP), la Junta de Revisión Institucional (IRB) respectiva del sitio y los requisitos de la Autoridad de Ciencias de la Salud (HSA).

Estudios preliminares: para investigar el papel etiológico potencial de la TH en la hepatoesteatosis, iniciamos estudios en los que las células hepáticas humanas HepG2 que sobreexpresan los receptores de TH (TR) se trataron con palmitato en ausencia o presencia de T3. En este modelo de cultivo celular de NAFLD, la absorción de palmitato y la acumulación intracelular de ácidos grasos causaron apoptosis en ausencia de hormona. Sorprendentemente, el tratamiento con T3 bloqueó la apoptosis inducida por palmitato. Además, nuestros estudios sugieren que parte de este efecto protector de la T3 se debe a la inducción de la "lipofagia", un tipo de autofagia en la que las células consumen y digieren los ácidos grasos antes de llegar a las mitocondrias. Al mismo tiempo, hemos observado la inducción de cpt1a mRNA, una proteína que transporta ácidos grasos a las mitocondrias. Nuestros hallazgos sugieren que T3 puede facilitar tanto el consumo como la oxidación β de ácidos grasos dentro del hepatocito. Si este es el caso, y cuando se toman junto con los hallazgos previos, nuestros datos sugerirían que el hígado puede ser particularmente susceptible a la acumulación de lípidos y al daño en el hipotiroidismo. Además, la NAFLD en sí misma puede generar un estado de "hipotiroidismo relativo" dentro del hígado, lo que resulta en una menor capacidad de respuesta de los genes diana metabólicos clave a la TH. Por lo tanto, es posible que la TH o los análogos de la TH puedan ser útiles en el tratamiento y la prevención de NAFLD.

Nuestros cultivos celulares y datos in vivo, en combinación con estudios previos en roedores que muestran que la T3 y sus análogos pueden disminuir la hepatoesteatosis y evidencian que la acción de la TH puede disminuir en el hígado humano en pacientes obesos sometidos a bypass gástrico y en pacientes con NAFLD, proporcionar la justificación experimental para examinar si la terapia con levotiroxina a corto plazo puede disminuir la hepatoesteatosis en pacientes diabéticos tipo II y mejorar el control glucémico en pacientes diabéticos tipo II con NAFLD.

Objetivo: Determinar si la terapia con dosis bajas de levotiroxina (LT4) puede ser un tratamiento potencial para pacientes diabéticos con NAFLD.

Objetivo primario:

- Determinar si la administración de LT4 durante 16 semanas mediante la titulación de la TSH sérica a 0,34 mUI/L - 1,7 mUI/L reduce el contenido de grasa hepática en al menos un 3 % en pacientes con DM tipo II medido por resonancia magnética funcional.

Objetivo secundario:

• Determinar si la administración de LT4 durante 16 semanas mediante la titulación de la TSH sérica a 0,34 mUI/L - 1,7 mUI/L puede mejorar el control glucémico en pacientes diabéticos tipo II con EHGNA, medido por la reducción de la hemoglobina glicosilada (HbA1c).
• Determinar si la administración de LT4 durante 16 semanas mediante la titulación de la TSH sérica a 0,34 mUI/L - 1,7 mUI/L puede mejorar el perfil de lípidos séricos en pacientes diabéticos tipo II con NAFLD medido por colesterol sérico total, lipoproteína de alta densidad (HDL) , lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos totales (TG).
• Determinar si la administración de LT4 durante 16 semanas mediante la titulación de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) sérica a 0,34 mUI/L - 1,7 mUI/L reduce la proporción de grasa hepática sobre la grasa corporal, que se refleja en la grasa en los tejidos abdominales subcutáneos y viscerales , entre pacientes con diabetes tipo II medida por resonancia magnética funcional en el abdomen.

Sujetos y centros: Se reclutará un total de 50 hombres diabéticos adultos elegibles con NAFLD de 6 centros en Singapur: Hospital General Changi (CGH), Hospital General de Singapur (SGH), Hospital Tan Tock Seng (TTSH), Sistema de Salud de la Universidad Nacional ( NUHS), Hospital Khoo Teck Puat (KTPH), Jurong Health (JH)

Los criterios de inclusión y exclusión se mencionan en la sección de elegibilidad.

Aleatorización: Este es un estudio abierto de un solo brazo.

Protocolo de estudio: Después de dar su consentimiento informado, los sujetos se someterán a exámenes de laboratorio, imágenes abdominales, ECG, revisión del historial médico, medicamentos durante los últimos 6 meses y examen físico para determinar la elegibilidad. Una vez inscritos en el estudio, los sujetos serán tratados con dosis bajas de LT4. Habrá una fase de valoración de 12 semanas en la que se valorará la levotiroxina para alcanzar un nivel de TSH entre 0,34 y 1,70. mUI/L. Es posible que el nivel de TSH deseado se alcance antes de las 12 semanas. No se considerará una desviación del protocolo si el período de titulación de 12 semanas no se completa debido a que se logró el nivel de TSH objetivo antes de seguir el método de titulación definido.

Los sujetos se someterán a MRI/MRS al principio y al final del estudio para evaluar los cambios en el contenido de hígado graso y los cambios en los volúmenes de tejido adiposo visceral y subcutáneo abdominal. Todas las MRI/MRS hepáticas relacionadas con el estudio se realizarán en el Centro de Investigación de Imágenes Clínicas (CIRC) y serán leídas por un solo experto en imágenes para minimizar la variabilidad entre lectores.

La glucosa en ayunas, la HbA1c, la resistencia a la insulina y el perfil de lípidos también se determinarán antes y después del tratamiento. Estas pruebas se realizarán en las respectivas instituciones donde se contrate al sujeto. El grado de resistencia a la insulina se determinará utilizando HOMA-IR, que se puede calcular fácilmente en línea en www.hcvsociety.org/files/HOMACalc.html.

Todos los sujetos seguirán recibiendo la atención estándar de tratamiento para NAFLD, que es la modificación del estilo de vida, como la pérdida de peso a través de la dieta y el ejercicio regular. En cada visita de seguimiento (visitas 5 - 9), el investigador solicitará información al sujeto sobre sus hábitos dietéticos y de ejercicio y le aconsejará en consecuencia sobre la modificación del estilo de vida. El IMC se controlará durante cada visita de seguimiento. Las pruebas aleatorias de glucosa y hbA1c se realizarán durante cada visita de seguimiento (visitas 5 a 8) para controlar el estado de la diabetes. También se alentará a los sujetos a continuar con su seguimiento de la diabetes.

Tratamiento: La titulación de la tiroxina es complicada y la seguridad es primordial. Los sujetos tendrán su dosis de LT4 ajustada y monitoreada por endocrinólogos certificados por la junta altamente capacitados que participan en este estudio. Los investigadores reciben tablas que indican la dosificación inicial y la titulación en función de los valores de TSH medidos y los plazos para la medición de TSH posterior. Los investigadores están autorizados a ejercer discrecionalmente la titulación de LT4 caso por caso.

Duración del estudio: Máximo de 28 semanas: 12 semanas de titulación del fármaco previa al estudio y 16 semanas con dosis bajas de LT4.

Análisis estadístico: nuestro criterio principal de valoración es el cambio absoluto en el contenido de grasa del hígado desde el inicio después de la administración de LT4 durante 16 semanas. Los criterios de valoración secundarios son los cambios en HbA1c, colesterol sérico total, HDL, LDL y triglicéridos totales con respecto a los valores iniciales. El cambio absoluto en el contenido de grasa del hígado desde el valor inicial se analizará mediante una prueba t bilateral de una muestra con un nivel de significación del 5 %. La misma prueba se aplicará a los criterios de valoración secundarios.

Para el criterio de valoración principal y los criterios de valoración secundarios, se proporcionarán la media, la desviación estándar y el intervalo de confianza del 95 %. Los datos demográficos y de referencia se resumirán con media y desviación estándar para variables continuas como edad, y recuento y proporción en cada categoría para variables categóricas como género y raza. Se tabularán los eventos adversos y los eventos adversos graves.