Levotiroxin alkoholmentes zsírmájbetegségre (NAFLD)

Háttér: Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) a májsejtekben történő lipidfelhalmozódással jellemezhető rendellenességek spektruma. Ezek az állapotok a zsír felhalmozódásától a májban (hepatosteatosis) a nem alkoholos steatohepatitisig (NASH) terjednek, ami viszont növeli a cirrhosis és a hepatocelluláris rák kockázatát. A NAFLD az Egyesült Államok általános népességének 25-35%-ában fordul elő, és prevalenciája 60-80%-ra becsülhető a II-es típusú diabetes mellitusban (DM) szenvedő betegeknél. A II-es típusú DM-vel való együttes előfordulása jelentősen növeli a vese- és szív- és érrendszeri betegségek kockázatát. A NAFLD prevalenciája Szingapúrban nem ismert. Tekintettel azonban arra, hogy a II. típusú DM-ben vagy elhízottságban szenvedő felnőttek becsült százaléka megközelíti a 10%-ot, és gyorsan növekszik, a szingapúri lakosság jelentős része valószínűleg ki van téve a NAFLD kockázatának. Bár vannak gyógyszeres terápiák a cukorbetegség kezelésére; jelenleg nincs hatékony kezelés a NAFLD-re.

Bár a NAFLD gyulladást, lipotoxicitást és hegesedést okozhat a májban, mélyreható metabolikus hatásai is lehetnek, mivel máj inzulinrezisztenciát vált ki. Úgy gondolják, hogy a zsírsavak β-oxidációjának hibái fontos szerepet játszanak a NAFLD patogenezisében, ami további inzulinrezisztenciához és a cukorbetegek glikémiás kontrolljának romlásához vezet. Mivel a pajzsmirigyhormonok (TH: T3, T4) elősegítik a zsírsavak oxidációját a májban, lehetséges, hogy a májban a TH hatástalansága hozzájárulhat a NAFLD-hez.

A közelmúltban kimutatták, hogy a hypothyreosis előfordulási gyakorisága megkétszereződik a NAFLD-ben szenvedő betegeknél, mivel a betegek körülbelül 15%-a érintett. Ezenkívül számos TH és TH analóg képes javítani a NAFLD-t magas zsírtartalmú táplálékkal táplált rágcsálókban. Genomikus szinten sok olyan gént, amelyek megváltoztatták az expresszióját a NAFLD-ben, a TH szabályozza, ami tovább támasztja azt az elképzelést, hogy a TH jelátviteli hibák elősegíthetik a hepatoszteatosist és a májkárosodást. Két közelmúltbeli tanulmány is kimutatta a pajzsmirigy alulműködését fiatal és idős NAFLD-ben szenvedő felnőtteknél.

Ebben a tanulmányban azt igyekszünk megvizsgálni, hogy a rövid távú, alacsony dózisú levotiroxin csökkentheti-e a máj zsírlerakódását és javíthatja-e a glükózkontrollt NAFLD-ben szenvedő cukorbetegeknél.

Ennek megfelelően 50, stabil II-es típusú DM-ben és NAFLD-ben szenvedő férfibeteg kezelését tervezzük alacsony dózisú LT4-gyel, valamint a máj zsírtartalmának meghatározását MRI-vel és glükózkontrollal a szérum éhgyomri glükóz, HbA1c és az inzulinrezisztencia mértékének mérésével. homeosztatikus modellértékelés (HOMA-IR). A lehetséges előny a beteg számára a máj zsírtartalmának csökkenése és/vagy a glükózkontroll javulása lesz. A lehetséges fő mellékhatások a pitvari aritmiák és a csontritkulás. Az utóbbi mellékhatások kockázata minimálisra csökkenthető, ha alacsony dózisú levotiroxinnal kezelnek olyan alanyokat, akiknek nincs ismert szívbetegségük vagy csontritkulásuk. Várhatóan a pajzsmirigyhormon szintje a magas normál tartományban lesz. A beteget a vizsgálat elején és a 16. héten máj MRI-n, a vizsgálat elején, a 8. héten és a 16. héten pedig flebotómián végezzük. A vizsgálatot a protokollnak, a szingapúri iránymutatásnak a helyes klinikai gyakorlathoz (SGGCP), a helyszín megfelelő intézményi felülvizsgálati bizottságának (IRB) és az egészségügyi tudományos hatóság (HSA) követelményeinek megfelelően hajtják végre.

Előzetes vizsgálatok: A TH hepatoszteatosisban betöltött lehetséges etiológiai szerepének vizsgálatára olyan vizsgálatokat indítottunk, amelyekben a TH-receptorokat (TR-eket) túltermelő humán máj HepG2 sejteket palmitáttal kezelték T3 hiányában vagy jelenlétében. Ebben a NAFLD sejttenyésztési modellben a palmitát felvétele és a zsírsavak intracelluláris felhalmozódása apoptózist okozott hormon hiányában. Meglepő módon a T3 kezelés blokkolta a palmitát által kiváltott apoptózist. Ezen túlmenően, tanulmányaink azt sugallják, hogy a T3 ezen védő hatásának egy része a „lipofágia” indukciójának köszönhető, amely egy olyan típusú autofágia, amelyben a sejtek zsírsavakat fogyasztanak és megemésztenek, mielőtt a mitokondriumokba szállítanák. Ezzel párhuzamosan megfigyeltük a cpt1a mRNS indukcióját, amely fehérje zsírsavakat szállít a mitokondriumokba. Eredményeink arra utalnak, hogy a T3 elősegítheti a zsírsavak fogyasztását és β oxidációját a májsejtekben. Ha ez a helyzet, és a korábbi eredményekkel együtt, adataink azt sugallják, hogy a máj különösen érzékeny lehet a lipid felhalmozódásra és a hypothyreosis károsodására. Ezenkívül a NAFLD maga is "relatív hypothyreosis" állapotot idézhet elő a májban, ami a kulcsfontosságú metabolikus célgének TH-re adott válaszkészségének romlását eredményezheti. Így lehetséges, hogy a TH vagy TH analógok hasznosak lehetnek a NAFLD kezelésében és megelőzésében.

Sejttenyészetünk és in vivo adataink, kombinálva a rágcsálókon végzett korábbi vizsgálatokkal, amelyek azt mutatják, hogy a T3 és analógjai csökkenthetik a hepatoszteatosist, és bizonyíték arra, hogy a TH hatása csökkenhet az elhízott, gyomor-bypass-on átesett és NAFLD-ben szenvedő betegek májában. kísérleti indoklást nyújt annak megvizsgálására, hogy a rövid távú levotiroxin-terápia csökkentheti-e a hepatoszteatosist a II-es típusú cukorbetegeknél, és javíthatja-e a glikémiás kontrollt a NAFLD-ben szenvedő II-es típusú cukorbetegeknél.

Célkitűzés: Annak meghatározása, hogy az alacsony dózisú levotiroxin (LT4) terápia lehetséges-e a NAFLD-ben szenvedő cukorbetegek kezelésében.

Az elsődleges célkítűzés:

- Annak megállapítása, hogy az LT4 16 hetes beadása a szérum TSH 0,34 mIU/L - 1,7 mIU /L értékre történő titrálásával csökkenti-e a máj zsírtartalmát a II. típusú DM-ben szenvedő betegeknél funkcionális MRI-vel mérve.

Másodlagos cél:

• Annak megállapítása, hogy az LT4 16 hetes beadása a szérum TSH 0,34 mIU/L-1,7 mIU/L értékre történő titrálásával javíthatja-e a glikémiás kontrollt NAFLD-ben szenvedő II-es típusú cukorbetegeknél, a glikozilált hemoglobin (HbA1c) csökkentésével mérve.
• Annak megállapítása, hogy az LT4 16 hetes beadása a szérum TSH 0,34 mIU/L - 1,7 mIU /L értékre történő titrálásával javíthatja-e a szérum lipidprofilját II-es típusú cukorbetegeknél, NAFLD-ben, a teljes szérum koleszterin és nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) alapján , alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) és összes triglicerid (TG).
• Annak megállapítása, hogy az LT4 16 hetes beadása a szérum pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) 0,34 mIU/L - 1,7 mIU /L értékre történő titrálásával csökkenti-e a májzsír arányát a testzsírhoz képest, ami a hasi bőr alatti és zsigeri szövetekben lévő zsírban tükröződik típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél funkcionális hasi MRI-vel mérve.

Alanyok és központok: Összesen 50 alkalmas, NAFLD-vel rendelkező felnőtt cukorbeteg férfit vesznek fel 6 szingapúri központból – Changi Általános Kórházból (CGH), Szingapúri Általános Kórházból (SGH), Tan Tock Seng Kórházból (TTSH), Nemzeti Egyetemi Egészségügyi Rendszerből ( NUHS), Khoo Teck Puat Kórház (KTPH), Jurong Health (JH)

A felvételi és kizárási kritériumokat a jogosultsági szakasz említi.

Randomizálás: Ez egy nyílt, egykarú vizsgálat.

Vizsgálati protokoll: A tájékozott beleegyezés megadása után az alanyok laboratóriumi szűrővizsgálaton, hasi képalkotáson, EKG-n, a kórelőzmény áttekintésén, az elmúlt 6 hónapban alkalmazott gyógyszereken és fizikális vizsgálaton esnek át a jogosultság megállapítása érdekében. Miután bevonták a vizsgálatba, az alanyokat alacsony dózisú LT4-gyel kezelik. Lesz egy 12 hetes titrálási fázis, amelyben a levotiroxin titrálása a 0,34-1,70 közötti TSH-szint eléréséig történik. mIU/L. Lehetséges, hogy a kívánt TSH-szintet 12 hétnél korábban érik el. Nem minősül protokoll eltérésnek, ha a 12 hetes titrálási periódus a meghatározott titrálási módszert követő TSH célszint korábbi elérése miatt nem fejeződik be.

Az alanyokon a vizsgálat elején és végén MRI/MRS vizsgálatot kell végezni, hogy felmérjék a zsírmáj tartalom változásait, valamint a hasi szubkután és zsigeri zsírszövet térfogatának változásait. Minden vizsgálattal kapcsolatos máj MRI/MRS-t a Klinikai Képalkotó Kutatóközpontban (CIRC) végeznek, és egyetlen képalkotó szakértő olvassa le az olvasók közötti variabilitás minimalizálása érdekében.

A kezelés előtt és után az éhgyomri glükóz, a HbA1c, az inzulinrezisztencia és a lipidprofil is meg lesz állapítva. Ezeket a teszteket azokban az intézményekben végzik el, ahol az alanyt toborozzák. Az inzulinrezisztencia mértékét a HOMA-IR segítségével határozzák meg, amely könnyen kiszámítható a www.hcvsociety.org/files/HOMACalc.html oldalon.

Minden alany továbbra is megkapja a NAFLD szokásos kezelését, amely életmódmódosítás, például fogyás diétával és rendszeres testmozgással. Minden utóellenőrzési látogatáskor (5-9. látogatás) a vizsgáló információt kér az alanytól az utóbbi táplálkozási és testmozgási szokásairól, és ennek megfelelően tanácsot ad az alanynak az életmód megváltoztatásával kapcsolatban. A BMI-t minden egyes utóvizsgálat során ellenőrizni fogják. A véletlenszerű glükóz- és hbA1c-teszteket minden utóellenőrzési vizit során (5-8. látogatás) elvégzik a cukorbetegség állapotának nyomon követése érdekében. Az alanyokat arra is ösztönzik, hogy folytassák cukorbetegség-követésüket.

Kezelés: A tiroxin titrálása bonyolult, és a biztonság a legfontosabb. Az alanyok LT4 dózisát a tanulmányban részt vevő, magasan képzett, okleveles endokrinológusok fogják beállítani és ellenőrizni. A vizsgálók rendelkezésére állnak a mért TSH-értékeken alapuló kezdeti adagolást és titrálást jelző táblázatok, valamint a későbbi TSH-mérés idővonalai. A vizsgálók jogosultak mérlegelni az LT4 titrálást eseti alapon.

A vizsgálat időtartama: Maximum 28 hét: 12 hét a vizsgálat előtti gyógyszertitrálás és 16 hét alacsony dózisú LT4 alkalmazása esetén.

Statisztikai elemzés: Elsődleges végpontunk a májzsírtartalom abszolút változása a kiindulási értékhez képest az LT4 16 hetes beadása után. A másodlagos végpontok a HbA1c, a teljes szérum koleszterin, a HDL, az LDL és az összes triglicerid szint változása a kiindulási értékhez képest. A májzsírtartalom kiindulási értékhez viszonyított abszolút változását egymintás kétoldali t-próbával 5 %-os szignifikancia szinten elemzik. Ugyanezt a tesztet alkalmazzuk a másodlagos végpontokra is.

Az elsődleges végpont és a másodlagos végpont esetében az átlagot, a szórást és a 95%-os konfidencia intervallumot kell megadni. A demográfiai és alapadatokat a folyamatos változók, például az életkor átlagával és szórásával, valamint az egyes kategóriák számával és arányával összegzik a kategorikus változók, például a nem és a rassz esetében. A nemkívánatos események és a súlyos nemkívánatos események táblázatba kerülnek.