Levotyroksin for ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD)

Bakgrunn: Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) er et spekter av lidelser preget av lipidakkumulering i hepatocytter. Disse tilstandene spenner fra fettakkumulering i leveren (hepatosteatose) til ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH), som igjen øker risikoen for skrumplever og hepatocellulær kreft. NAFLD forekommer hos 25-35 % av den generelle befolkningen i USA, og prevalensen er beregnet til å være 60-80 % for pasienter med type II diabetes mellitus (DM). Samtidig forekomst med type II DM øker risikoen for nyre- og kardiovaskulær sykdom betydelig. Prevalensen av NAFLD i Singapore er ikke kjent. Gitt at den estimerte prosentandelen av voksne med type II DM eller fedme nærmer seg 10 % og raskt øker, er imidlertid en betydelig andel av den Singaporeanske befolkningen i fare for NAFLD. Selv om det finnes medikamentelle behandlinger for diabetes; for tiden er det ingen effektiv behandling for NAFLD.

Selv om NAFLD kan forårsake betennelse, lipotoksisitet og arrdannelse i leveren, kan det også ha dype metabolske effekter ettersom det induserer insulinresistens i leveren. Defekter i β-oksidasjon av fettsyrer antas å spille en viktig rolle i patogenesen av NAFLD, som deretter fører til ytterligere insulinresistens og forverret glykemisk kontroll hos diabetikere. Siden skjoldbruskkjertelhormoner (THs: T3, T4) fremmer oksidasjonen av fettsyrer i leveren, er det mulig at ineffektiv TH-virkning i leveren kan bidra til NAFLD.

Det har nylig blitt vist at forekomsten av hypotyreose er doblet hos pasienter med NAFLD ettersom omtrent 15 % av pasientene er rammet. I tillegg er flere TH- og TH-analoger i stand til å forbedre NAFLD hos gnagere som er matet med dietter med høyt fettinnhold. På genomisk nivå er mange av genene som har endret uttrykk i NAFLD regulert av TH som ytterligere støtter forestillingen om at defekter i TH-signalering kan fremme hepatosteatose og leverskade. To nyere studier har også vist skjoldbrusk hypo-funksjon hos både unge og eldre voksne med NAFLD.

I denne studien søker vi å undersøke om kortvarig lavdose levotyroksin kan redusere fettavleiring i leveren og forbedre glukosekontroll hos diabetespasienter med NAFLD.

Følgelig planlegger vi å behandle 50 mannlige pasienter med stabil type II DM og NAFLD med lavdose LT4, og vurdere fettinnholdet i leveren ved MR og glukosekontroll ved å måle serum fastende glukose, HbA1c og graden av insulinresistens som bestemt av homeostatisk modellvurdering (HOMA-IR). Den potensielle fordelen for pasienten vil være reduksjon av leverfettinnhold og/eller forbedring av glukosekontroll. De potensielle store bivirkningene er atriearytmier og osteoporose. Risikoen for de sistnevnte bivirkningene vil bli minimert ved å behandle personer som ikke har noen kjent hjertesykdom eller osteoporose med lavdose levotyroksin. Det forventes at nivåene av skjoldbruskkjertelhormoner vil være i det høye normalområdet. Pasienten vil gjennomgå lever-MR ved begynnelsen av studien og ved 16 uker og flebotomi ved begynnelsen av studien, ved 8 uker og ved 16 uker. Studien vil bli utført i samsvar med protokollen, Singapore Guideline for Good Clinical Practice (SGGCP), nettstedets respektive Institutional Review Board (IRB) og Health Science Authority (HSA) krav.

Foreløpige studier: For å undersøke den potensielle etiologiske rollen til TH i hepatosteatose, startet vi studier der humane lever HepG2-celler som overuttrykker TH-reseptorer (TR-er) ble behandlet med palmitat i fravær eller nærvær av T3. I denne cellekulturmodellen av NAFLD forårsaket opptak av palmitat og den intracellulære akkumuleringen av fettsyrer apoptose i fravær av hormon. Overraskende nok blokkerte T3-behandling den palmitatinduserte apoptosen. I tillegg tyder våre studier på at en del av denne beskyttende effekten av T3 skyldes induksjon av "lipofagi", en type autofagi der celler forbruker og fordøyer fettsyrer før levering til mitokondrier. Samtidig har vi observert induksjon av cpt1a mRNA, et protein som transporterer fettsyrer til mitokondrier. Våre funn tyder på at T3 kan lette både forbruket og β-oksidasjonen av fettsyrer i hepatocytten. Hvis dette er tilfellet, og tatt sammen med tidligere funn, tyder våre data på at leveren kan være spesielt utsatt for lipidakkumulering og skade ved hypotyreose. I tillegg kan NAFLD i seg selv forårsake en "relativ hypotyreoidea"-tilstand i leveren - noe som resulterer i svekket reaksjonsevne av sentrale metabolske målgener overfor TH. Dermed er det mulig at TH- eller TH-analoger kan være nyttige i behandling og forebygging av NAFLD.

Vår cellekultur og in vivo-data, i kombinasjon med tidligere studier på gnagere som viser at T3 og dets analoger kan være i stand til å redusere hepatosteatose og bevis på at TH-virkning kan reduseres i human lever hos overvektige pasienter som gjennomgår gastrisk bypass og hos pasienter med NAFLD, gi den eksperimentelle begrunnelsen for å undersøke om kortvarig levotyroksinbehandling kan redusere hepatosteatose hos type II diabetespasienter og forbedre glykemisk kontroll hos type II diabetespasienter med NAFLD.

Mål: Å avgjøre om lavdose levotyroksin (LT4)-behandling kan være en potensiell behandling for diabetespasienter med NAFLD.

Hovedmål:

- For å fastslå om administrering av LT4 i 16 uker ved å titrere serum-TSH til 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L reduserer leverfettinnholdet med minst 3 % blant pasienter med type II DM målt ved funksjonell MR.

Sekundært mål:

• For å fastslå om administrering av LT4 i 16 uker ved å titrere serum-TSH til 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L kan forbedre glykemisk kontroll hos type II diabetespasienter med NAFLD målt ved reduksjon i glykosylert hemoglobin (HbA1c).
• For å finne ut om administrering av LT4 i 16 uker ved å titrere serum-TSH til 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L kan forbedre serumlipidprofilen hos type II diabetespasienter med NAFLD målt ved total serumkolesterol, høydensitetslipoprotein (HDL) , lavdensitetslipoprotein (LDL) og totale triglyserider (TG).
• For å finne ut om administrering av LT4 i 16 uker ved å titrere serum thyreoideastimulerende hormon (TSH) til 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L reduserer andelen leverfett i forhold til kroppsfett, noe som reflekteres av fett i abdominalt subkutant og visceralt vev. , blant pasienter med type II diabetes målt ved funksjonell MR på abdomen.

Emner og sentre: Totalt 50 kvalifiserte voksne diabetikere med NAFLD vil bli rekruttert fra 6 sentre i Singapore - Changi General Hospital (CGH), Singapore General Hospital (SGH), Tan Tock Seng Hospital (TTSH), National University Health System ( NUHS), Khoo Teck Puat sykehus (KTPH), Jurong Health (JH)

Inkluderings- og eksklusjonskriterier er nevnt i kvalifikasjonsdelen.

Randomisering: Dette er en åpen, enkeltarmsstudie.

Studieprotokoll: Etter å ha gitt informert samtykke vil forsøkspersonene gjennomgå screeninglaboratorium, abdominal avbildning, EKG, gjennomgang av sykehistorien, medisiner for de siste 6 månedene og fysisk undersøkelse for å fastslå kvalifisering. Når de er registrert i studien, vil forsøkspersonene bli behandlet med lavdose LT4. Det vil være en titreringsfase på 12 uker hvor levotyroksinet vil bli titrert for å oppnå et TSH-nivå mellom 0,34-1,70 mIU/L. Det er mulig at ønsket TSH-nivå kan oppnås tidligere enn 12 uker. Det vil ikke betraktes som protokollavvik dersom den 12-ukers titreringsperioden ikke fullføres på grunn av oppnåelse av mål-TSH-nivået tidligere etter å ha fulgt den definerte titreringsmetoden.

Forsøkspersonene vil gjennomgå MR/MRS i begynnelsen og slutten av studien for å vurdere endringer i fettleverinnhold og endringer i abdominal subkutan og visceralt fettvevsvolum. All studierelatert lever-MR/MRS vil bli utført ved Clinical Imaging Research Center (CIRC) og vil bli lest av en enkelt bildebehandlingsekspert for å minimere variasjonen mellom leserne.

Fastende glukose, HbA1c, insulinresistens og lipidprofil vil også bli konstatert før og etter behandling. Disse testene vil bli gjort ved respektive institusjoner der faget rekrutteres. Graden av insulinresistens vil bli bestemt ved å bruke HOMA-IR som enkelt kan beregnes online på www.hcvsociety.org/files/HOMACalc.html.

Alle forsøkspersoner vil fortsatt motta standard behandling for NAFLD som er livsstilsendringer som vekttap gjennom diett og regelmessig mosjon. Ved hvert oppfølgingsbesøk (besøk 5 - 9), vil etterforskeren be om informasjon fra forsøkspersonen om sistnevntes kostholds- og treningsvaner og vil gi pasienten råd om livsstilsendringer. BMI vil bli overvåket under hvert oppfølgingsbesøk. De tilfeldige glukose- og hbA1c-testene vil bli utført under hvert oppfølgingsbesøk (besøk 5-8) for å overvåke diabetesstatus. Forsøkspersonene vil også bli oppfordret til å fortsette diabetesoppfølgingen.

Behandling: Titrering av tyroksin er komplisert og sikkerhet er i høysetet. Forsøkspersonene vil få justert LT4-dosen og overvåket av høyt trente styresertifiserte endokrinologer som deltar i denne studien. Etterforskerne får tabeller som indikerer initial dosering og titrering basert på målte TSH-verdier og tidslinjer for påfølgende TSH-måling. Etterforskerne er autorisert til å utøve skjønn til LT4-titrering fra sak til sak.

Studievarighet: Maksimalt 28 uker: 12 uker med legemiddeltitrering før studien og 16 uker på lavdose LT4.

Statistisk analyse: Vårt primære endepunkt er den absolutte endringen i leverfettinnhold fra baseline etter 16 ukers administrering av LT4. Sekundære endepunkter er endringer i HbA1c, totalt serumkolesterol, HDL, LDL og totale triglyserider fra baseline. Den absolutte endringen i leverfettinnhold fra baseline vil bli analysert ved å bruke en-prøve tosidig t-test ved et 5 % signifikansnivå. Den samme testen vil bli brukt på sekundære endepunkter.

For det primære endepunktet og det sekundære endepunktet vil gjennomsnitt, standardavvik og 95 % konfidensintervall bli oppgitt. Demografiske data og baselinedata vil bli oppsummert med gjennomsnitt og standardavvik for kontinuerlige variabler som alder, og antall og andel i hver kategori for kategoriske variabler som kjønn og rase. Uønskede hendelser og alvorlige uønskede hendelser vil bli tabellert.