Levotyroxin för icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD)

Bakgrund: Icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) är ett spektrum av sjukdomar som kännetecknas av lipidackumulering i hepatocyter. Dessa tillstånd sträcker sig från fettansamling i levern (hepatosteatos) till alkoholfri steatohepatit (NASH), vilket i sin tur ökar risken för cirros och hepatocellulär cancer. NAFLD förekommer hos 25-35 % av befolkningen i USA, och dess prevalens uppskattas till 60-80 % för patienter med typ II diabetes mellitus (DM). Dess samtidiga förekomst med typ II DM ökar signifikant riskerna för njur- och hjärt- och kärlsjukdomar. Prevalensen av NAFLD i Singapore är inte känd. Men med tanke på att den uppskattade andelen vuxna med typ II DM eller fetma närmar sig 10 % och snabbt stiger, är en betydande andel av den singaporeanska befolkningen sannolikt i riskzonen för NAFLD. Även om det finns läkemedelsbehandlingar för diabetes; för närvarande finns det ingen effektiv behandling för NAFLD.

Även om NAFLD kan orsaka inflammation, lipotoxicitet och ärrbildning i levern, kan det också ha djupgående metaboliska effekter eftersom det inducerar leverinsulinresistens. Defekter i β-oxidation av fettsyror tros spela en viktig roll i patogenesen av NAFLD, vilket sedan leder till ytterligare insulinresistens och försämrad glykemisk kontroll hos diabetespatienter. Eftersom sköldkörtelhormoner (THs: T3, T4) främjar oxidationen av fettsyror i levern, är det möjligt att ineffektiv TH-verkan i levern kan bidra till NAFLD.

Det har nyligen visat sig att förekomsten av hypotyreos fördubblas hos patienter med NAFLD eftersom cirka 15 % av patienterna är drabbade. Dessutom kan flera TH- och TH-analoger förbättra NAFLD hos gnagare som matas med dieter med hög fetthalt. På genomisk nivå regleras många av generna som har förändrat uttrycket i NAFLD av TH, vilket ytterligare stöder uppfattningen att defekter i TH-signalering kan främja hepatosteatos och leverskada. Två nyare studier har också visat att sköldkörtelns hypofunktion hos både unga och äldre vuxna med NAFLD.

I denna studie försöker vi undersöka om kortvarig lågdos levotyroxin kan minska fettavlagringen i levern och förbättra glukoskontrollen hos diabetespatienter med NAFLD.

Följaktligen planerar vi att behandla 50 manliga patienter med stabil typ II DM och NAFLD med låg dos LT4, och bedöma fetthalten i levern genom MRT och glukoskontroll genom att mäta fasteglukos i serum, HbA1c och graden av insulinresistens enligt homeostatisk modellbedömning (HOMA-IR). Den potentiella fördelen för patienten kommer att vara minskning av fetthalten i levern och/eller förbättring av glukoskontrollen. De potentiella stora biverkningarna är förmaksarytmier och osteoporos. Risken för de senare biverkningarna kommer att minimeras genom att behandla patienter som inte har någon känd hjärtsjukdom eller osteoporos med låg dos levotyroxin. Det förväntas att sköldkörtelhormonnivåerna kommer att ligga inom det höga normala intervallet. Patienten kommer att genomgå lever-MRT i början av studien och vid 16 veckor och flebotomi i början av studien, vid 8 veckor och vid 16 veckor. Studien kommer att genomföras i enlighet med protokollet, Singapore Guideline for Good Clinical Practice (SGGCP), webbplatsens respektive Institutional Review Board (IRB) och Health Science Authority (HSA) krav.

Preliminära studier: För att undersöka den potentiella etiologiska rollen av TH i hepatosteatos, initierade vi studier där humana lever HepG2-celler som överuttrycker TH-receptorer (TRs) behandlades med palmitat i frånvaro eller närvaro av T3. I denna cellodlingsmodell av NAFLD orsakade upptaget av palmitat och den intracellulära ackumuleringen av fettsyror apoptos i frånvaro av hormon. Överraskande nog blockerade T3-behandling den palmitatinducerade apoptosen. Dessutom tyder våra studier på att en del av denna skyddande effekt av T3 beror på induktion av "lipofagi", en typ av autofagi där celler konsumerar och smälter fettsyror innan de levereras till mitokondrier. Samtidigt har vi observerat induktion av cpt1a-mRNA, ett protein som transporterar fettsyror till mitokondrier. Våra resultat tyder på att T3 kan underlätta både konsumtion och β-oxidation av fettsyror i hepatocyten. Om så är fallet, och tillsammans med tidigare fynd, skulle våra data tyda på att levern kan vara särskilt mottaglig för lipidackumulering och skada vid hypotyreos. Dessutom kan NAFLD i sig ge upphov till ett "relativt hypotyreoidea"-tillstånd i levern - vilket resulterar i försämrad respons hos viktiga metaboliska målgener för TH. Det är således möjligt att TH- eller TH-analoger kan vara användbara vid behandling och förebyggande av NAFLD.

Vår cellodling och in vivo-data, i kombination med tidigare studier på gnagare som visar att T3 och dess analoger kan kunna minska hepatosteatos och bevis på att TH-verkan kan minska i mänsklig lever hos överviktiga patienter som genomgår gastric bypass och hos patienter med NAFLD, tillhandahålla den experimentella motiveringen för att undersöka om korttidsbehandling med levotyroxin kan minska hepatosteatos hos patienter med typ II-diabetes och förbättra glykemisk kontroll hos patienter med typ II-diabetes med NAFLD.

Syfte: Att avgöra om lågdos levotyroxin (LT4)-terapi kan vara en potentiell behandling för diabetespatienter med NAFLD.

Huvudmål:

- Att fastställa om administrering av LT4 under 16 veckor genom att titrera serum-TSH till 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L minskar fetthalten i levern med minst 3 % bland patienter med typ II DM mätt med funktionell MRT.

Sekundärt mål:

• För att fastställa om administrering av LT4 i 16 veckor genom att titrera serum-TSH till 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L kan förbättra den glykemiska kontrollen hos typ II-diabetespatienter med NAFLD mätt som minskning av glykosylerat hemoglobin (HbA1c).
• För att fastställa om administrering av LT4 i 16 veckor genom att titrera serum-TSH till 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L kan förbättra serumlipidprofilen hos patienter med typ II-diabetes med NAFLD mätt som totalt serumkolesterol, högdensitetslipoprotein (HDL) , lågdensitetslipoprotein (LDL) och totala triglycerider (TG).
• För att fastställa om administrering av LT4 i 16 veckor genom att titrera serum tyreoideastimulerande hormon (TSH) till 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L minskar andelen leverfett i förhållande till kroppsfett, vilket återspeglas av fett i bukens subkutan och viscerala vävnader. , bland patienter med typ II-diabetes mätt med funktionell MRT på buken.

Ämnen och centra: Totalt 50 kvalificerade vuxna diabetiker med NAFLD kommer att rekryteras från 6 centra i Singapore - Changi General Hospital (CGH), Singapore General Hospital (SGH), Tan Tock Seng Hospital (TTSH), National University Health System ( NUHS), Khoo Teck Puat Hospital (KTPH), Jurong Health (JH)

Inklusions- och uteslutningskriterier nämns i behörighetsdelen.

Randomisering: Detta är en öppen enarmsstudie.

Studieprotokoll: Efter att ha gett informerat samtycke kommer försökspersonerna att genomgå screeninglaboratorium, bukavbildning, EKG, genomgång av sjukdomshistoria, mediciner under de senaste 6 månaderna och fysisk undersökning för att fastställa lämplighet. När de väl har registrerats i studien kommer försökspersonerna att behandlas med lågdos LT4. Det kommer att finnas en titreringsfas på 12 veckor där levotyroxinet kommer att titreras för att uppnå en TSH-nivå mellan 0,34-1,70 mIU/L. Det är möjligt att den önskade TSH-nivån kan uppnås tidigare än 12 veckor. Det kommer inte att betraktas som protokollavvikelse om den 12 veckor långa titreringsperioden inte avslutas på grund av att mål-TSH-nivån har uppnåtts tidigare efter att ha följt den definierade titreringsmetoden.

Försökspersoner kommer att genomgå MRT/MRS i början och slutet av studien för att bedöma förändringar i fettleverinnehåll och förändringar i abdominal subkutan och visceral fettvävnadsvolym. All studierelaterad lever-MRT/MRS kommer att göras på Clinical Imaging Research Center (CIRC) och kommer att läsas av en enda avbildningsexpert för att minimera variationen mellan läsarna.

Fasteglukos, HbA1c, insulinresistens och lipidprofil kommer också att fastställas före och efter behandlingen. Dessa tester kommer att göras vid respektive institution där försökspersonen rekryteras. Graden av insulinresistens kommer att bestämmas med HOMA-IR som enkelt kan beräknas online på www.hcvsociety.org/files/HOMACalc.html.

Alla försökspersoner kommer fortfarande att få standardbehandling för NAFLD, vilket är livsstilsförändringar såsom viktminskning genom diet och regelbunden motion. Vid varje uppföljningsbesök (besök 5 - 9) kommer utredaren att begära information från försökspersonen om dennes kost- och träningsvanor och kommer att ge patienten råd om livsstilsförändringar. BMI kommer att övervakas under varje uppföljningsbesök. De slumpmässiga glukos- och hbA1c-testerna kommer att göras under varje uppföljningsbesök (besök 5-8) för att övervaka diabetesstatus. Försökspersonerna kommer också att uppmuntras att fortsätta sin diabetesuppföljning.

Behandling: Titrering av tyroxin är komplicerat och säkerheten är av största vikt. Försökspersonerna kommer att få sin LT4-dos justerad och övervakad av högutbildade styrelsecertifierade endokrinologer som deltar i denna studie. Utredarna förses med tabeller som indikerar den initiala doseringen och titreringen baserat på uppmätta TSH-värden och tidslinjer för efterföljande TSH-mätning. Utredarna har rätt att utöva diskretion till LT4-titrering från fall till fall.

Studiens varaktighet: Maximalt 28 veckor: 12 veckors titrering av läkemedel före studien och 16 veckor på lågdos LT4.

Statistisk analys: Vårt primära effektmått är den absoluta förändringen i leverfetthalten från baslinjen efter 16 veckors administrering av LT4. Sekundära effektmått är förändringar i HbA1c, totalt serumkolesterol, HDL, LDL och totala triglycerider från baslinjen. Den absoluta förändringen i leverfetthalten från baslinjen kommer att analyseras med ett dubbelsidigt t-test i ett prov vid en signifikansnivå på 5 %. Samma test kommer att tillämpas på sekundära endpoints.

För den primära endpointen och de sekundära endpoints kommer medelvärde, standardavvikelse och 95 % konfidensintervall att anges. Demografiska data och baslinjedata kommer att sammanfattas med medelvärde och standardavvikelse för kontinuerliga variabler som ålder, och antal och andel i varje kategori för kategoriska variabler som kön och ras. Biverkningar och allvarliga biverkningar kommer att tas i tabellform.