非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）に対するレボチロキシン

背景: 非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) は、肝細胞における脂質の蓄積を特徴とするさまざまな疾患です。 これらの状態は、肝臓への脂肪の蓄積 (脂肪肝) から非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) にまで及び、肝硬変や肝細胞がんのリスクを高めます。 NAFLD は米国の一般人口の 25 ～ 35 % に発生し、II 型糖尿病 (DM) 患者の有病率は 60 % ～ 80 % と推定されています。 II型DMとの同時発生により、腎臓および心血管疾患のリスクが大幅に増加します。 シンガポールでの NAFLD の有病率は不明です。 しかし、II 型糖尿病または肥満の成人の推定割合が 10% に近づき、急速に増加していることを考えると、シンガポール人口のかなりの割合が NAFLD のリスクにさらされている可能性があります。 糖尿病の薬物療法はありますが。現在、NAFLD の有効な治療法はありません。

NAFLD は肝臓内で炎症、脂肪毒性、および瘢痕化を引き起こす可能性がありますが、肝臓のインスリン抵抗性を誘発するため、深刻な代謝効果をもたらす可能性もあります。 脂肪酸のβ酸化の欠陥は、NAFLDの病因に重要な役割を果たしていると考えられており、糖尿病患者のインスリン抵抗性と血糖コントロールの悪化につながります。 甲状腺ホルモン (TH: T3、T4) は肝臓内の脂肪酸の酸化を促進するため、肝臓での無効な TH 作用が NAFLD に寄与している可能性があります。

約 15% の患者が罹患しているため、NAFLD 患者では甲状腺機能低下症の発生率が 2 倍になることが最近示されています。 さらに、いくつかの TH および TH 類似体は、高脂肪固形飼料を与えられたげっ歯類の NAFLD を改善することができます。 ゲノムレベルでは、NAFLDの発現を変化させた遺伝子の多くはTHによって調節されており、THシグナル伝達の欠陥が脂肪肝と肝臓の損傷を促進する可能性があるという考えをさらに裏付けています。 最近の 2 つの研究でも、NAFLD の若年成人と高齢者の両方で甲状腺機能低下が示されています。

この研究では、短期間の低用量レボチロキシンが肝臓脂肪沈着を減少させ、NAFLD の糖尿病患者の血糖コントロールを改善できるかどうかを調べようとしています。

したがって、安定したII型DMおよびNAFLDの50人の男性患者を低用量のLT4で治療し、MRIによる肝臓の脂肪含有量と、血清空腹時血糖、HbA1c、および検査によって決定されるインスリン抵抗性の程度を測定することによる血糖コントロールを評価する予定です。恒常性モデル評価 (HOMA-IR)。 患者にとっての潜在的な利点は、肝臓の脂肪含有量の減少および/またはグルコース制御の改善です。 潜在的な主な副作用は、心房性不整脈と骨粗鬆症です。 後者の副作用のリスクは、既知の心臓病または骨粗鬆症を患っていない被験者を低用量のレボチロキシンで治療することによって最小限に抑えられます。 甲状腺ホルモンレベルが高い正常範囲にあると予想されます。 患者は、試験開始時および16週目に肝臓MRIを受け、試験開始時、8週目、および16週目に瀉血を受ける。 この研究は、プロトコル、シンガポールの適正臨床実践ガイドライン (SGGCP)、施設のそれぞれの治験審査委員会 (IRB)、および健康科学機関 (HSA) の要件に従って実施されます。

予備研究: 脂肪肝における TH の潜在的な病因学的役割を調査するために、TH 受容体 (TR) を過剰発現するヒト肝臓 HepG2 細胞を、T3 の非存在下または存在下でパルミチン酸で処理する研究を開始しました。 この NAFLD の細胞培養モデルでは、パルミチン酸の取り込みと脂肪酸の細胞内蓄積が、ホルモンの非存在下でアポトーシスを引き起こしました。 驚くべきことに、T3 処理はパルミチン酸誘発アポトーシスをブロックしました。 さらに、私たちの研究は、T3 によるこの保護効果の一部は、細胞がミトコンドリアに送達される前に脂肪酸を消費および消化するタイプのオートファジーである「リポファジー」の誘導によるものであることを示唆しています。 同時に、脂肪酸をミトコンドリアに輸送するタンパク質である cpt1a mRNA の誘導が観察されました。 私たちの調査結果は、T3が肝細胞内の脂肪酸の消費とβ酸化の両方を促進する可能性があることを示唆しています。 これが事実である場合、そして以前の調査結果と合わせて考えると、私たちのデータは、肝臓が脂質の蓄積と甲状腺機能低下症の損傷に特に敏感である可能性があることを示唆しています. さらに、NAFLD 自体が肝臓内で「相対的甲状腺機能低下」状態を引き起こす可能性があり、その結果、主要な代謝標的遺伝子の TH に対する反応性が損なわれます。 したがって、THまたはTH類似体がNAFLDの治療および予防に有用である可能性があります。

私たちの細胞培養と in vivo データは、齧歯動物での以前の研究と組み合わせて、T3 とその類似体が脂肪肝を減少させることができる可能性があること、および胃バイパス術を受けている肥満患者および NAFLD 患者のヒト肝臓で TH 作用が減少する可能性があるという証拠を示しています。短期間のレボチロキシン療法がII型糖尿病患者の脂肪肝を減少させ、NAFLDのII型糖尿病患者の血糖コントロールを改善できるかどうかを調べるための実験的根拠を提供します.

目的: 低用量レボチロキシン (LT4) 療法が、NAFLD の糖尿病患者の潜在的な治療法であるかどうかを判断すること。

第一目的：

-血清TSHを0.34 mIU / Lに滴定することにより、LT4を16週間投与するかどうかを確認する-1.7 mIU / Lは、機能的MRIで測定したII型DM患者の肝臓脂肪含有量を少なくとも3％減少させる.

副次的な目的:

• 血清 TSH を 0.34 mIU/L ～ 1.7 mIU/L に滴定することによる 16 週間の LT4 の投与が、グリコシル化ヘモグロビン (HbA1c) の減少によって測定される NAFLD の II 型糖尿病患者の血糖コントロールを改善できるかどうかを確認すること。
• 血清 TSH を 0.34 mIU/L ～ 1.7 mIU/L に滴定することによる 16 週間の LT4 投与が、総血清コレステロール、高密度リポタンパク質 (HDL) によって測定される NAFLD の II 型糖尿病患者の血清脂質プロファイルを改善できるかどうかを確認する、低密度リポタンパク質 (LDL) および総トリグリセリド (TG)。
• 血清甲状腺刺激ホルモン (TSH) を 0.34 mIU/L ～ 1.7 mIU/L に滴定することにより、LT4 を 16 週間投与することにより、体脂肪に対する肝臓脂肪の割合が減少するかどうかを確認すること。これは、腹部皮下および内臓組織の脂肪に反映されます、腹部の機能的MRIで測定されたII型糖尿病患者の間で。

被験者とセンター: 合計 50 人の資格のある NAFLD の成人糖尿病男性が、シンガポールの 6 つのセンター - チャンギ総合病院 (CGH)、シンガポール総合病院 (SGH)、タン トク セン病院 (TTSH)、国立大学保健システム ( NUHS)、クー テック プアット病院 (KTPH)、ジュロン ヘルス (JH)

包含および除外基準は、適格性セクションに記載されています。

無作為化: これは非盲検の単群試験です。

研究プロトコル: インフォームド コンセントを与えた後、被験者はスクリーニング検査室、腹部画像検査、心電図、病歴のレビュー、過去 6 か月間の投薬、および適格性を判断するための身体検査を受けます。 研究に登録されると、被験者は低用量のLT4で治療されます。 レボチロキシンが 0.34 ～ 1.70 の TSH レベルに達するように滴定される 12 週間の滴定段階があります。 MIU/L。 希望する TSH レベルが 12 週間よりも早く達成される可能性があります。 定義された滴定方法に従った後、目標 TSH レベルに早期に到達したために 12 週間の滴定期間が完了しなかった場合、プロトコルからの逸脱とは見なされません。

被験者は、研究の開始時と終了時にMRI / MRSを受けて、脂肪肝含有量の変化と腹部皮下および内臓脂肪組織量の変化を評価します。 研究に関連するすべての肝臓 MRI/MRS は、臨床画像研究センター (CIRC) で行われ、リーダー間の変動を最小限に抑えるために、単一の画像専門家によって読み取られます。

空腹時血糖、HbA1c、インスリン抵抗性、および脂質プロファイルも、治療の前後に確認されます。 これらのテストは、被験者が採用されたそれぞれの機関で行われます。 インスリン抵抗性の程度は、www.hcvsociety.org/files/HOMACalc.html でオンラインで簡単に計算できる HOMA-IR を使用して決定されます。

すべての被験者は、食事や定期的な運動による減量などのライフスタイルの修正であるNAFLDの標準治療を受けます。 各フォローアップ訪問 (訪問 5 - 9) で、治験責任医師は被験者から後者の食事と運動習慣に関する情報を求め、それに応じてライフスタイルの変更について被験者に助言します。 BMIは、各フォローアップ訪問中に監視されます。 糖尿病の状態を監視するために、各フォローアップ訪問（訪問5〜8）中にランダムなグルコースおよびhbA1cテストが行​​われます。 被験者はまた、糖尿病のフォローアップを継続するよう奨励されます。

治療: サイロキシンの滴定は複雑であり、安全性が最重要です。 被験者は、この研究に参加している高度な訓練を受けた委員会認定の内分泌学者によって、LT4 用量が調整および監視されます。 治験責任医師には、測定された TSH 値とその後の TSH 測定のタイムラインに基づいた初期投与量と滴定を示す表が提供されます。 研究者は、ケースバイケースで LT4 滴定の裁量権を行使する権限を与えられています。

研究期間: 最大 28 週間: 研究前の薬物滴定の 12 週間と低用量 LT4 の 16 週間。

統計分析: 私たちの主要評価項目は、LT4 を 16 週間投与した後のベースラインからの肝脂肪含有量の絶対変化です。 二次エンドポイントは、ベースラインからの HbA1c、総血清コレステロール、HDL、LDL、および総トリグリセリドの変化です。 ベースラインからの肝臓脂肪含有量の絶対変化は、5％の有意水準で一標本両側t検定を使用して分析されます。 二次エンドポイントにも同じテストが適用されます。

一次エンドポイントと二次エンドポイントについては、平均、標準偏差、および 95% 信頼区間が提供されます。 人口統計データとベースライン データは、年齢などの連続変数の平均値と標準偏差、および性別や人種などのカテゴリ変数の各カテゴリのカウントと割合で要約されます。 有害事象および重篤な有害事象が集計されます。