Levothyroxin bei nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD)

Hintergrund: Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist ein Spektrum von Erkrankungen, die durch Lipidakkumulation in Hepatozyten gekennzeichnet sind. Diese Erkrankungen reichen von Fettansammlung in der Leber (Hepatosteatose) bis hin zu nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH), die wiederum das Risiko für Leberzirrhose und Leberzellkrebs erhöht. NAFLD tritt bei 25–35 % der allgemeinen Bevölkerung der Vereinigten Staaten auf, und seine Prävalenz wird auf 60 %–80 % für Patienten mit Typ-II-Diabetes mellitus (DM) geschätzt. Das gleichzeitige Auftreten mit Typ-II-DM erhöht das Risiko für Nieren- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen erheblich. Die Prävalenz von NAFLD in Singapur ist nicht bekannt. Angesichts der Tatsache, dass sich der geschätzte Prozentsatz von Erwachsenen mit Typ-II-DM oder Adipositas 10 % nähert und schnell ansteigt, ist ein erheblicher Teil der singapurischen Bevölkerung wahrscheinlich einem NAFLD-Risiko ausgesetzt. Obwohl es medikamentöse Therapien für Diabetes gibt; Derzeit gibt es keine wirksame Behandlung für NAFLD.

Obwohl NAFLD Entzündungen, Lipotoxizität und Narbenbildung in der Leber verursachen kann, kann es auch tiefgreifende metabolische Auswirkungen haben, da es eine hepatische Insulinresistenz induziert. Es wird angenommen, dass Defekte in der β-Oxidation von Fettsäuren eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von NAFLD spielen, was dann zu einer weiteren Insulinresistenz und einer verschlechterten glykämischen Kontrolle bei Diabetikern führt. Da Schilddrüsenhormone (THs: T3, T4) die Oxidation von Fettsäuren in der Leber fördern, ist es möglich, dass eine unwirksame TH-Wirkung in der Leber zu NAFLD beitragen kann.

Kürzlich wurde gezeigt, dass die Inzidenz von Hypothyreose bei Patienten mit NAFLD verdoppelt ist, da etwa 15 % der Patienten betroffen sind. Darüber hinaus sind mehrere TH und TH-Analoga in der Lage, NAFLD bei Nagetieren zu verbessern, die mit fettreichen Chow-Diäten gefüttert werden. Auf genomischer Ebene werden viele der Gene, die die Expression in NAFLD verändert haben, durch TH reguliert, was die Annahme unterstützt, dass Defekte in der TH-Signalübertragung Hepatosteatose und Leberschäden fördern können. Zwei neuere Studien haben auch eine Schilddrüsenunterfunktion sowohl bei jungen als auch bei älteren Erwachsenen mit NAFLD gezeigt.

In dieser Studie wollen wir untersuchen, ob kurzzeitig niedrig dosiertes Levothyroxin die hepatische Fettablagerung verringern und die Glukosekontrolle bei Diabetikern mit NAFLD verbessern kann.

Dementsprechend planen wir, 50 männliche Patienten mit stabilem Typ-II-DM und NAFLD mit niedrig dosiertem LT4 zu behandeln und den Fettgehalt in der Leber durch MRT und Glukosekontrolle zu bewerten, indem wir Nüchternglukose im Serum, HbA1c und Grad der Insulinresistenz messen, wie durch bestimmt Bewertung des homöostatischen Modells (HOMA-IR). Der potenzielle Nutzen für den Patienten besteht in einer Verringerung des Leberfettgehalts und/oder einer Verbesserung der Glukosekontrolle. Die möglichen Hauptnebenwirkungen sind atriale Arrhythmien und Osteoporose. Das Risiko für die letztgenannten Nebenwirkungen wird minimiert, indem Personen, die keine bekannte Herzerkrankung oder Osteoporose haben, mit niedrig dosiertem Levothyroxin behandelt werden. Es wird erwartet, dass die Schilddrüsenhormonspiegel im hohen Normalbereich liegen. Der Patient wird zu Beginn der Studie und nach 16 Wochen einer Leber-MRT und zu Beginn der Studie, nach 8 Wochen und nach 16 Wochen einer Phlebotomie unterzogen. Die Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, der Singapore Guideline for Good Clinical Practice (SGGCP), dem jeweiligen Institutional Review Board (IRB) des Standorts und den Anforderungen der Health Science Authority (HSA) durchgeführt.

Vorstudien: Um die potenzielle ätiologische Rolle von TH bei Hepatosteatose zu untersuchen, haben wir Studien initiiert, in denen humane Leber-HepG2-Zellen, die TH-Rezeptoren (TRs) überexprimieren, mit Palmitat in Abwesenheit oder Anwesenheit von T3 behandelt wurden. In diesem Zellkulturmodell von NAFLD verursachten die Aufnahme von Palmitat und die intrazelluläre Akkumulation von Fettsäuren Apoptose in Abwesenheit von Hormon. Überraschenderweise blockierte die T3-Behandlung die Palmitat-induzierte Apoptose. Darüber hinaus deuten unsere Studien darauf hin, dass ein Teil dieser Schutzwirkung durch T3 auf die Induktion von „Lipophagie“ zurückzuführen ist, einer Art Autophagie, bei der Zellen Fettsäuren verbrauchen und verdauen, bevor sie an die Mitochondrien abgegeben werden. Gleichzeitig haben wir die Induktion von cpt1a-mRNA beobachtet, einem Protein, das Fettsäuren zu den Mitochondrien transportiert. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass T3 sowohl den Verbrauch als auch die β-Oxidation von Fettsäuren innerhalb der Hepatozyten erleichtern kann. Wenn dies der Fall ist und zusammen mit früheren Befunden, deuten unsere Daten darauf hin, dass die Leber bei Hypothyreose besonders anfällig für Lipidakkumulation und Schädigung sein könnte. Darüber hinaus kann NAFLD selbst einen „relativen hypothyreoten“ Zustand in der Leber hervorrufen – was zu einer beeinträchtigten Reaktionsfähigkeit wichtiger metabolischer Zielgene auf TH führt. Daher ist es möglich, dass TH oder TH-Analoga bei der Behandlung und Vorbeugung von NAFLD nützlich sein können.

Unsere Zellkultur- und In-vivo-Daten in Kombination mit früheren Studien an Nagetieren, die zeigen, dass T3 und seine Analoga möglicherweise in der Lage sind, die Hepatosteatose zu verringern, und Hinweise darauf, dass die TH-Wirkung in der menschlichen Leber bei übergewichtigen Patienten, die sich einem Magenbypass unterziehen, und bei Patienten mit NAFLD verringert sein kann, liefern die experimentelle Begründung, um zu untersuchen, ob eine Kurzzeittherapie mit Levothyroxin die Hepatosteatose bei Patienten mit Typ-II-Diabetes verringern und die glykämische Kontrolle bei Patienten mit Typ-II-Diabetes mit NAFLD verbessern kann.

Ziel: Bestimmung, ob eine Therapie mit niedrig dosiertem Levothyroxin (LT4) eine mögliche Behandlung für Diabetiker mit NAFLD sein könnte.

Hauptziel:

- Um festzustellen, ob die 16-wöchige Verabreichung von LT4 durch Titrierung des Serum-TSH auf 0,34 mIU/l – 1,7 mIU/l den Leberfettgehalt um mindestens 3 % bei Patienten mit Typ-II-DM reduziert, gemessen durch funktionelle MRT.

Sekundäres Ziel:

• Feststellung, ob die 16-wöchige Verabreichung von LT4 durch Titrierung des Serum-TSH auf 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L die glykämische Kontrolle bei Typ-II-Diabetikern mit NAFLD verbessern kann, gemessen an der Reduktion des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c).
• Feststellung, ob die 16-wöchige Verabreichung von LT4 durch Titration des Serum-TSH auf 0,34 mIU/L - 1,7 mIU/L das Serumlipidprofil bei Typ-II-Diabetikern mit NAFLD verbessern kann, gemessen anhand des Gesamtserumcholesterins, High-Density-Lipoprotein (HDL) , Low-Density-Lipoprotein (LDL) und Gesamttriglyceride (TG).
• Es sollte festgestellt werden, ob die Verabreichung von LT4 über 16 Wochen durch Titration des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) im Serum auf 0,34 mIU/l – 1,7 mIU/l den Anteil von Leberfett gegenüber Körperfett reduziert, was sich durch Fett im subkutanen und viszeralen Bauchgewebe widerspiegelt , bei Patienten mit Typ-II-Diabetes, gemessen durch funktionelles MRI am Abdomen.

Probanden und Zentren: Insgesamt 50 geeignete erwachsene diabetische Männer mit NAFLD werden aus 6 Zentren in Singapur rekrutiert – Changi General Hospital (CGH), Singapore General Hospital (SGH), Tan Tock Seng Hospital (TTSH), National University Health System ( NUHS), Khoo Teck Puat Krankenhaus (KTPH), Jurong Health (JH)

Einschluss- und Ausschlusskriterien sind im Abschnitt „Eignung“ erwähnt.

Randomisierung: Dies ist eine offene, einarmige Studie.

Studienprotokoll: Nach Einverständniserklärung werden die Probanden einem Screening-Labor, einer Bildgebung des Abdomens, einem EKG, einer Überprüfung der Krankengeschichte, der Medikation für die letzten 6 Monate und einer körperlichen Untersuchung unterzogen, um die Eignung zu bestimmen. Nach der Aufnahme in die Studie werden die Probanden mit niedrig dosiertem LT4 behandelt. Es wird eine Titrationsphase von 12 Wochen geben, in der Levothyroxin titriert wird, um einen TSH-Wert zwischen 0,34 und 1,70 zu erreichen mIE/L. Es ist möglich, dass der gewünschte TSH-Wert früher als 12 Wochen erreicht wird. Es wird nicht als Protokollabweichung betrachtet, wenn die 12-wöchige Titrationsperiode nicht abgeschlossen wird, weil der TSH-Zielwert früher erreicht wird, nachdem die definierte Titrationsmethode befolgt wurde.

Die Probanden werden zu Beginn und am Ende der Studie einer MRT/MRS unterzogen, um Veränderungen des Fettlebergehalts und Veränderungen des abdominalen subkutanen und viszeralen Fettgewebevolumens zu beurteilen. Alle studienbezogenen Leber-MRT/MRS werden am Clinical Imaging Research Center (CIRC) durchgeführt und von einem einzigen Bildgebungsexperten gelesen, um die Variabilität zwischen den Lesern zu minimieren.

Nüchternglukose, HbA1c, Insulinresistenz und Lipidprofil werden ebenfalls vor und nach der Behandlung bestimmt. Diese Tests werden an den jeweiligen Institutionen durchgeführt, an denen das Thema rekrutiert wird. Der Grad der Insulinresistenz wird mit HOMA-IR bestimmt, das einfach online unter www.hcvsociety.org/files/HOMACalc.html berechnet werden kann.

Alle Probanden erhalten weiterhin die Standardbehandlung zur Behandlung von NAFLD, bei der es sich um eine Änderung des Lebensstils handelt, z. B. Gewichtsverlust durch Ernährung und regelmäßige Bewegung. Bei jedem Folgebesuch (Besuche 5 - 9) erbittet der Prüfarzt Informationen von der Testperson über deren Ernährungs- und Bewegungsgewohnheiten und berät die Testperson entsprechend zur Änderung des Lebensstils. Der BMI wird bei jedem Nachsorgebesuch überwacht. Die zufälligen Glukose- und hbA1c-Tests werden bei jedem Nachsorgebesuch (Besuche 5-8) durchgeführt, um den Diabetesstatus zu überwachen. Die Probanden werden auch ermutigt, ihre Diabetes-Nachsorge fortzusetzen.

Behandlung: Die Titration von Thyroxin ist kompliziert und die Sicherheit ist von größter Bedeutung. Die LT4-Dosis der Probanden wird von hochqualifizierten, staatlich geprüften Endokrinologen, die an dieser Studie teilnehmen, angepasst und überwacht. Den Prüfern werden Tabellen zur Verfügung gestellt, die die anfängliche Dosierung und Titration basierend auf den gemessenen TSH-Werten und Zeitpläne für die nachfolgende TSH-Messung angeben. Die Prüfärzte sind befugt, die LT4-Titration von Fall zu Fall nach eigenem Ermessen durchzuführen.

Studiendauer: Maximal 28 Wochen: 12 Wochen Arzneimitteltitration vor der Studie und 16 Wochen mit niedrig dosiertem LT4.

Statistische Analyse: Unser primärer Endpunkt ist die absolute Veränderung des Leberfettgehalts gegenüber dem Ausgangswert nach 16-wöchiger Verabreichung von LT4. Sekundäre Endpunkte sind Änderungen von HbA1c, Gesamtserumcholesterin, HDL, LDL und Gesamttriglyzeriden gegenüber den Ausgangswerten. Die absolute Veränderung des Leberfettgehalts gegenüber dem Ausgangswert wird unter Verwendung eines zweiseitigen t-Tests bei einer Stichprobe auf einem Signifikanzniveau von 5 % analysiert. Derselbe Test wird auf sekundäre Endpunkte angewendet.

Für den primären Endpunkt und die sekundären Endpunkte werden Mittelwert, Standardabweichung und 95 % Konfidenzintervall bereitgestellt. Demografische und Ausgangsdaten werden mit Mittelwert und Standardabweichung für kontinuierliche Variablen wie Alter und Anzahl und Anteil in jeder Kategorie für kategoriale Variablen wie Geschlecht und Rasse zusammengefasst. Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden tabellarisch aufgeführt.