Lévothyroxine pour la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD)

Contexte : La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est un spectre de troubles caractérisés par une accumulation de lipides dans les hépatocytes. Ces conditions vont de l'accumulation de graisse dans le foie (hépatostéatose) à la stéatohépatite non alcoolique (NASH), qui à son tour augmente le risque de cirrhose et de cancer hépatocellulaire. La NAFLD touche 25 à 35 % de la population générale des États-Unis et sa prévalence est estimée à 60 % à 80 % chez les patients atteints de diabète de type II (DM). Sa cooccurrence avec le diabète de type II augmente significativement les risques de maladies rénales et cardiovasculaires. La prévalence de la NAFLD à Singapour n'est pas connue. Cependant, étant donné que le pourcentage estimé d'adultes atteints de diabète de type II ou d'obésité approche les 10 % et augmente rapidement, une proportion importante de la population singapourienne est probablement à risque de NAFLD. Bien qu'il existe des thérapies médicamenteuses pour le diabète; actuellement, il n'existe aucun traitement efficace pour la NAFLD.

Bien que la NAFLD puisse provoquer une inflammation, une lipotoxicité et des cicatrices dans le foie, elle peut également avoir des effets métaboliques profonds car elle induit une résistance hépatique à l'insuline. On pense que les défauts de β-oxydation des acides gras jouent un rôle important dans la pathogenèse de la NAFLD, ce qui conduit alors à une résistance à l'insuline supplémentaire et à une aggravation du contrôle glycémique chez les patients diabétiques. Étant donné que les hormones thyroïdiennes (TH : T3, T4) favorisent l'oxydation des acides gras dans le foie, il est possible qu'une action inefficace des TH dans le foie contribue à la NAFLD.

Il a été démontré récemment que l'incidence de l'hypothyroïdie est doublée chez les patients atteints de NAFLD, car environ 15 % des patients sont touchés. De plus, plusieurs analogues de la TH et de la TH sont capables d'améliorer la NAFLD chez les rongeurs nourris avec des régimes alimentaires riches en graisses. Au niveau génomique, de nombreux gènes dont l'expression dans la NAFLD est altérée sont régulés par la TH, ce qui renforce encore l'idée que des défauts de signalisation TH peuvent favoriser l'hépatostéatose et les lésions hépatiques. Deux études récentes ont également montré une hypofonction thyroïdienne chez les adultes jeunes et âgés atteints de NAFLD.

Dans cette étude, nous cherchons à examiner si la lévothyroxine à faible dose à court terme peut diminuer le dépôt de graisse hépatique et améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients diabétiques atteints de NAFLD.

En conséquence, nous prévoyons de traiter 50 patients masculins atteints de diabète de type II stable et de NAFLD avec une faible dose de LT4, et d'évaluer la teneur en graisse dans le foie par IRM et le contrôle de la glycémie en mesurant la glycémie à jeun, l'HbA1c et le degré de résistance à l'insuline tel que déterminé par le modèle d'évaluation homéostatique (HOMA-IR). Le bénéfice potentiel pour le patient sera une réduction de la teneur en graisse hépatique et/ou une amélioration du contrôle glycémique. Les principaux effets secondaires potentiels sont les arythmies auriculaires et l'ostéoporose. Le risque de ces derniers effets secondaires sera minimisé en traitant des sujets qui n'ont pas de maladie cardiaque connue ou d'ostéoporose avec de la lévothyroxine à faible dose. On s'attend à ce que les taux d'hormones thyroïdiennes se situent dans la plage normale élevée. Le patient subira une IRM hépatique au début de l'étude et à 16 semaines et une phlébotomie au début de l'étude, à 8 semaines et à 16 semaines. L'étude sera menée conformément au protocole, aux directives de Singapour pour les bonnes pratiques cliniques (SGGCP), aux exigences respectives du comité d'examen institutionnel (IRB) du site et de l'autorité des sciences de la santé (HSA).

Études préliminaires : Pour étudier le rôle étiologique potentiel de la TH dans l'hépatostéatose, nous avons lancé des études dans lesquelles des cellules hépatiques humaines HepG2 surexprimant les récepteurs TH (TR) ont été traitées avec du palmitate en l'absence ou en présence de T3. Dans ce modèle de culture cellulaire de NAFLD, l'absorption de palmitate et l'accumulation intracellulaire d'acides gras ont provoqué l'apoptose en l'absence d'hormone. Étonnamment, le traitement T3 a bloqué l'apoptose induite par le palmitate. De plus, nos études suggèrent qu'une partie de cet effet protecteur de la T3 est due à l'induction de la "lipophagie", un type d'autophagie dans lequel les cellules consomment et digèrent les acides gras avant leur livraison aux mitochondries. Parallèlement, nous avons observé l'induction de l'ARNm cpt1a, une protéine qui transporte les acides gras vers les mitochondries. Nos résultats suggèrent que la T3 peut faciliter à la fois la consommation et la β-oxydation des acides gras dans l'hépatocyte. Si tel est le cas, et lorsqu'elles sont prises avec les résultats précédents, nos données suggèrent que le foie peut être particulièrement sensible à l'accumulation de lipides et aux dommages dans l'hypothyroïdie. De plus, la NAFLD elle-même peut engendrer un état "d'hypothyroïdie relative" dans le foie - entraînant une réponse altérée des principaux gènes cibles métaboliques à la TH. Ainsi, il est possible que la TH ou des analogues de la TH puissent être utiles dans le traitement et la prévention de la NAFLD.

Notre culture cellulaire et nos données in vivo, en combinaison avec des études antérieures chez des rongeurs montrant que la T3 et ses analogues peuvent être capables de diminuer l'hépatostéatose et la preuve que l'action de la TH peut être diminuée dans le foie humain chez les patients obèses subissant un pontage gastrique et chez les patients atteints de NAFLD, fournissent la justification expérimentale pour examiner si un traitement à court terme par la lévothyroxine peut réduire l'hépatostéatose chez les patients diabétiques de type II et améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type II atteints de NAFLD.

Objectif : Déterminer si la thérapie à faible dose de lévothyroxine (LT4) peut être un traitement potentiel pour les patients diabétiques atteints de NAFLD.

Objectif principal:

- Vérifier si l'administration de LT4 pendant 16 semaines en titrant la TSH sérique à 0,34 mUI/L - 1,7 mUI/L réduit la teneur en graisse hépatique d'au moins 3 % chez les patients atteints de diabète de type II, telle que mesurée par IRM fonctionnelle.

Objectif secondaire :

• Déterminer si l'administration de LT4 pendant 16 semaines en titrant la TSH sérique à 0,34 mUI/L - 1,7 mUI/L peut améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type II atteints de NAFLD, tel que mesuré par la réduction de l'hémoglobine glycosylée (HbA1c).
• Déterminer si l'administration de LT4 pendant 16 semaines en titrant la TSH sérique à 0,34 mUI/L - 1,7 mUI/L peut améliorer le profil lipidique sérique chez les patients diabétiques de type II atteints de NAFLD, tel que mesuré par le cholestérol sérique total, les lipoprotéines de haute densité (HDL) , les lipoprotéines de basse densité (LDL) et les triglycérides totaux (TG).
• Déterminer si l'administration de LT4 pendant 16 semaines en titrant la thyréostimuline sérique (TSH) à 0,34 mUI/L - 1,7 mUI/L réduit la proportion de graisse hépatique par rapport à la graisse corporelle, ce qui se traduit par la graisse dans les tissus abdominaux sous-cutanés et viscéraux , chez les patients atteints de diabète de type II, mesuré par IRM fonctionnelle sur l'abdomen.

Sujets et centres : Un total de 50 hommes diabétiques adultes éligibles atteints de NAFLD seront recrutés dans 6 centres à Singapour - Changi General Hospital (CGH), Singapore General Hospital (SGH), Tan Tock Seng Hospital (TTSH), National University Health System ( NUHS), Hôpital Khoo Teck Puat (KTPH), Jurong Health (JH)

Les critères d'inclusion et d'exclusion sont mentionnés dans la section d'éligibilité.

Randomisation : Il s'agit d'une étude ouverte à un seul bras.

Protocole d'étude : Après avoir donné leur consentement éclairé, les sujets subiront un examen de dépistage en laboratoire, une imagerie abdominale, un ECG, un examen des antécédents médicaux, des médicaments des 6 derniers mois et un examen physique pour déterminer leur admissibilité. Une fois inscrits dans l'étude, les sujets seront traités avec une faible dose de LT4. Il y aura une phase de titration de 12 semaines au cours de laquelle la lévothyroxine sera titrée pour atteindre un niveau de TSH entre 0,34 et 1,70 mUI/L. Il est possible que le niveau de TSH souhaité soit atteint avant 12 semaines. Il ne sera pas considéré comme un écart de protocole si la période de titrage de 12 semaines n'est pas terminée en raison de l'atteinte du niveau de TSH cible plus tôt après avoir suivi la méthode de titrage définie.

Les sujets subiront une IRM/MRS au début et à la fin de l'étude pour évaluer les changements dans le contenu du foie gras et les changements dans les volumes de tissu adipeux sous-cutané et viscéral abdominal. Toutes les IRM/IRM hépatiques liées à l'étude seront effectuées au Centre de recherche en imagerie clinique (CIRC) et seront lues par un seul expert en imagerie afin de minimiser la variabilité inter-lecteurs.

La glycémie à jeun, l'HbA1c, la résistance à l'insuline et le profil lipidique seront également vérifiés avant et après le traitement. Ces tests seront effectués dans les institutions respectives où le sujet est recruté. Le degré de résistance à l'insuline sera déterminé à l'aide de HOMA-IR qui peut être calculé facilement en ligne à l'adresse www.hcvsociety.org/files/HOMACalc.html.

Tous les sujets recevront toujours les soins standard du traitement de la NAFLD qui est une modification du style de vie telle que la perte de poids par le régime et l'exercice régulier. Lors de chaque visite de suivi (visites 5 à 9), l'investigateur sollicitera des informations auprès du sujet sur ses habitudes alimentaires et d'exercice et conseillera le sujet en conséquence sur la modification du style de vie. L'IMC sera surveillé lors de chaque visite de suivi. Les tests aléatoires de glycémie et d'hbA1c seront effectués lors de chaque visite de suivi (visites 5 à 8) pour surveiller l'état du diabète. Les sujets seront également encouragés à poursuivre leur suivi du diabète.

Traitement : Le titrage de la thyroxine est compliqué et la sécurité est primordiale. Les sujets verront leur dose de LT4 ajustée et surveillée par des endocrinologues hautement qualifiés et certifiés participant à cette étude. Les enquêteurs reçoivent des tableaux indiquant le dosage et le titrage initiaux en fonction des valeurs de TSH mesurées et des délais pour la mesure ultérieure de la TSH. Les investigateurs sont autorisés à exercer leur pouvoir discrétionnaire sur le titrage de LT4 au cas par cas.

Durée de l'étude : Maximum de 28 semaines : 12 semaines de titration du médicament avant l'étude et 16 semaines de LT4 à faible dose.

Analyse statistique : Notre principal critère d'évaluation est le changement absolu de la teneur en graisse du foie par rapport au départ après 16 semaines d'administration de LT4. Les critères d'évaluation secondaires sont les modifications de l'HbA1c, du cholestérol sérique total, des HDL, des LDL et des triglycérides totaux par rapport aux valeurs initiales. Le changement absolu de la teneur en graisse du foie par rapport à la ligne de base sera analysé à l'aide d'un test t bilatéral à un échantillon à un niveau de signification de 5 %. Le même test sera appliqué aux critères secondaires.

Pour le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires, la moyenne, l'écart type et l'intervalle de confiance à 95 % seront fournis. Les données démographiques et de référence seront résumées avec la moyenne et l'écart type pour les variables continues telles que l'âge, et le nombre et la proportion dans chaque catégorie pour les variables catégorielles telles que le sexe et la race. Les événements indésirables et les événements indésirables graves seront tabulés.