AZD5363 用于携带 AKT 突变的晚期实体瘤患者

纳入标准：

• 经病理证实的复发性或转移性晚期实体瘤，没有治愈性治疗方案，并确认 MSK-IMPACT 检测平台或其他 CLIA 批准的测试检测到 AKT1、AKT2 或 AKT3 突变的存在
• ER+ 乳腺癌患者必须已接受氟维司群治疗并取得进展，并且已绝经
• 前列腺癌患者必须接受恩杂鲁胺治疗并取得进展
• 年龄 ≥ 18 岁
• ECOG 体能状态 ≤ 2，并且在过去 2 周内没有恶化
• ≥ 12 周的预期寿命

• 由针对乳腺癌和其他实体瘤队列的肿瘤特异性相关反应标准定义的可测量疾病（加入前列腺癌队列不需要可测量疾病）：

  • RECIST 1.1 版标准
  • 前列腺癌临床试验第 3 工作组 (PCWG3) 标准。
  • RANO标准

• 女性应采取适当的避孕措施（见第 0 节），不应进行母乳喂养，并且如果有生育能力，则在开始给药前必须进行阴性妊娠试验，或者必须通过满足一项条件来证明没有生育能力筛选时符合以下标准：

  • 绝经后定义为：
  • 停止所有外源性激素治疗后，年龄超过 50 岁且闭经至少 12 个月
  • 绝经后雌二醇、FSH 和 LH 水平，同时接受 LHRH 类似物用于乳腺癌患者的药物去势。
  • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件。
• 男性患者应该愿意使用屏障避孕（即 避孕套）

排除标准：

• 携带 AKT1 E17K 突变的 ER+ 乳腺癌患者（在 MSK IRB# 14-214 中测试的患者群体，研究 D3610C00001 E 部分，ClinicalTrials.gov NCT01226316）。
• 1 型糖尿病

• 空腹血糖[空腹定义为至少 8 小时无热量摄入]：

  • ≥ 126 mg/dL 对于那些没有预先诊断为 2 型糖尿病的患者
  • ≥ 167mg/dL 对于那些预先诊断为 2 型糖尿病的患者
• 糖化血红蛋白（HbA1C）≥8.0%
• 常规糖尿病管理和控制对胰岛素的需求
• 常规糖尿病管理和控制需要超过 2 种口服降糖药

• 用以下任何一种方法治疗：

  • 研究治疗药物首次给药后 30 天内来自先前临床研究的任何研究药物或研究药物
  • 任何其他化学疗法、免疫疗法或抗癌药在研究治疗的首次给药后 3 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内，但氟维司群、恩杂鲁胺或使用 LHRH 类似物的激素疗法用于乳腺癌或前列腺癌患者的药物去势除外，这被允许
  • 在研究治疗的首次给药前 2 周内（圣约翰草为 3 周）使用强效抑制剂或诱导剂或 CYP3A4 底物或 CYP2D6 底物。
  • 首次接受研究治疗后 4 周内进行过大手术（不包括放置血管通路）
  • 在首次接受研究治疗后 4 周内进行大范围放射治疗
  • 先前的 ATP 竞争性 AKT 抑制剂
• 除脱发外，在开始研究治疗时，先前治疗的任何未解决的毒性大于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级
• 脊髓压迫或脑转移，除非在研究治疗开始前至少 4 周无症状、经过治疗且病情稳定且不需要类固醇
• 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括活动性出血素质，或活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒。 不需要筛查慢性病。

• 任何以下心脏标准：

  • 从心电图 (ECG) 获得的静息校正 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒
  • 静息心电图 (ECG) 节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞
  • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死或任何已知会延长 QT 的伴随药物间隔
  • 在过去 6 个月内有过以下任何程序或情况的经验，并被主要研究者判断为具有临床意义：：冠状动脉旁路移植术、血管成形术、血管支架、心肌梗塞、心绞痛、充血性心力衰竭纽约心脏协会 (NYHA) ) ≥2级
  • 不受控制的低血压 - 收缩压 (BP) <90mmHg 和/或舒张压 <50mmHg
  • 左心室射血分数 (LVEF) 低于现场正常下限。

• 以下任何实验室值表明骨髓储备或器官功能不足：

  • 中性粒细胞绝对计数 < 1 x 10^9/L
  • 血小板计数 < 100 x 10^9/L
  • 血红蛋白 < 9.0 克/分升
  • 如果没有明显的肝转移，则 ALT > 正常上限 (ULN) 的 2.5 倍，或存在肝转移时 > ULN 的 5 倍
  • 如果没有可证实的肝转移，AST > ULN 的 2.5 倍，或在存在肝转移的情况下 > ULN 的 5 倍。
  • 总胆红素 > ULN 的 1.5 倍（确诊为吉尔伯特综合征的患者可纳入研究）
  • 肌酐 >1.5 倍 ULN 同时肌酐清除率 < 50 毫升/分钟；仅当肌酐 > 1.5 倍 ULN 时才需要确认肌酐清除率
  • 试纸分析蛋白尿 3+ 或 >500 mg/24 小时
• 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的产品或之前进行过显着的肠切除术，这会妨碍 AZD5363 的充分吸收
• 对 AZD5363、氟维司群和恩杂鲁胺的活性或非活性赋形剂或与这些药物具有相似化学结构或类别的药物过敏史。
• 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究