AZD5363 bij patiënten met gevorderde solide tumoren met AKT-mutaties

Inclusiecriteria:

• Pathologisch bevestigde recidiverende of gemetastaseerde solide tumor, waarvoor geen curatieve behandeloptie bestaat en bevestiging van de aanwezigheid van AKT1-, AKT2- of AKT3-mutaties gedetecteerd door het MSK-IMPACT-assayplatform of een andere CLIA-goedgekeurde test
• ER+-borstkankerpatiënten moeten Fulvestrant hebben gekregen en progressie hebben gemaakt en postmenopauzaal zijn
• Prostaatkankerpatiënten moeten enzalutamide hebben gekregen en progressie hebben gemaakt
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken
• Levensverwachting van ≥ 12 weken

• Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door de tumorspecifieke relevante responscriteria voor de borst- en andere solide tumorcohorten (meetbare ziekte is niet vereist voor opname in het prostaatkankercohort):

  • RECIST versie 1.1 criteria
  • Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) criteria.
  • RANO-criteria

• Vrouwen dienen adequate anticonceptiemaatregelen te nemen (zie rubriek 0), mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden of moeten bewijzen hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door aan een zwangerschapstest te voldoen. van de volgende criteria bij screening:

  • Postmenopauzaal gedefinieerd als:
  • Ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen
  • Estradiol-, FSH- en LH-spiegels in het postmenopauzale bereik tijdens het ontvangen van LHRH-analogen voor medische castratie bij patiënten met borstkanker.
  • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders.
• Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken (d.w.z. condooms)

Uitsluitingscriteria:

• ER+ borstkankerpatiënten met de AKT1 E17K-mutatie (patiëntenpopulatie getest in MSK IRB# 14-214, studie D3610C00001 deel E, ClinicalTrials.gov NCT01226316).
• Suikerziekte type 1

• Nuchtere plasmaglucose [vasten wordt gedefinieerd als geen calorie-inname gedurende ten minste 8 uur]:

  • ≥ 126 mg/dL voor die patiënten zonder vooraf bestaande diagnose diabetes mellitus type 2
  • ≥ 167 mg/dl voor die patiënten met een reeds bestaande diagnose diabetes mellitus type 2
• Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1C) ≥8,0%
• Vereiste voor insuline voor routinematige behandeling en controle van diabetes
• Vereiste voor> 2 orale hypoglykemische medicatie voor routinematige behandeling en controle van diabetes

• Behandeling met een van de volgende:

  • Alle onderzoeksgeneesmiddelen of onderzoeksgeneesmiddelen uit een eerder klinisch onderzoek binnen 30 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Elke andere chemotherapie, immunotherapie of antikankermiddelen binnen 3 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve fulvestrant, enzalutamide of hormonale therapie met LHRH-analogen voor medische castratie bij patiënten met borst- of prostaatkanker, die zijn toegestaan
  • Krachtige remmers of inductoren of substraten van CYP3A4 of substraten van CYP2D6 binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (3 weken voor sint-janskruid).
  • Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Radiotherapie met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis studiebehandeling
  • Eerdere ATP-competitieve AKT-remmers
• Met uitzondering van alopecia, alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling
• Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen tenzij asymptomatisch, behandeld en stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder actieve bloedingsdiathesen, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.

• Een van de volgende cardiale criteria:

  • In rust gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 msec verkregen uit elektrocardiogram (ECG)
  • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het elektrocardiogram (ECG) in rust, bijvoorbeeld een volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok
  • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze de QT verlengt interval
  • Ervaring met een van de volgende procedures of aandoeningen in de voorgaande 6 maanden en door de hoofdonderzoeker als klinisch significant beoordeeld: coronaire bypass-transplantaat, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, angina pectoris, congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA ) Graad ≥2
  • Ongecontroleerde hypotensie - Systolische bloeddruk (BP) <90 mmHg en/of diastolische bloeddruk <50 mmHg
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder de ondergrens van normaal voor de locatie.

• Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

  • Absoluut aantal neutrofielen < 1 x 10^9/L
  • Aantal bloedplaatjes < 100 x 10^9/L
  • Hemoglobine < 9,0 g/dL
  • ALT > 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) als er geen aantoonbare levermetastasen zijn, of > 5 keer ULN als er wel levermetastasen zijn
  • AST > 2,5 keer ULN als er geen aantoonbare levermetastasen zijn, of > 5 keer ULN als er wel levermetastasen zijn.
  • Totaal bilirubine > 1,5 keer ULN (patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert kunnen in de studie worden opgenomen)
  • Creatinine >1,5 maal ULN gelijktijdig met creatinineklaring < 50 ml/min; bevestiging van creatinineklaring is alleen nodig wanneer creatinine > 1,5 keer ULN is
  • Proteïnurie 3+ op peilstokanalyse of >500 mg/24 uur
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van AZD5363 zou verhinderen
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van AZD5363, fulvestrant en enzalutamide of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als deze middelen.
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten