AZD5363 hos patienter med avancerede solide tumorer, der rummer AKT-mutationer

Inklusionskriterier:

• Patologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk fremskreden solid tumor, for hvilken der ikke er nogen behandlingsmulighed med kurativ hensigt og bekræftelse af tilstedeværelsen af ​​AKT1-, AKT2- eller AKT3-mutationer påvist af MSK-IMPACT-analyseplatformen eller anden CLIA-godkendt test
• ER+ brystkræftpatienter skal have fået og udviklet sig på Fulvestrant og være postmenopausale
• Patienter med prostatacancer skal have fået og udviklet sig på enzalutamid
• Alder ≥ 18 år
• ECOG præstationsstatus ≤ 2 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger
• Forventet levetid på ≥ 12 uger

• Målbar sygdom som defineret af de tumorspecifikke relevante responskriterier for bryst- og andre solide tumorkohorter (målbar sygdom er ikke påkrævet for tilmelding til prostatacancerkohorten):

  • RECIST version 1.1 kriterier
  • Kriterier for kliniske forsøg på prostatacancer, arbejdsgruppe 3 (PCWG3).
  • RANO kriterier

• Kvinderne skal bruge passende præventionsforanstaltninger (se afsnit 0), bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder eller skal have bevis for ikke-fertil potentiale ved at opfylde en af følgende kriterier ved screening:

  • Postmenopausal defineret som:
  • Aldret mere end 50 år og amenorrhoe i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
  • Estradiol, FSH og LH niveauer i postmenopausalt område, mens de modtager LHRH-analoger til medicinsk kastration hos patienter med brystkræft.
  • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
• Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention (dvs. kondomer)

Ekskluderingskriterier:

• ER+ brystkræftpatienter, der huser AKT1 E17K-mutationen (patientpopulation testet i MSK IRB# 14-214, undersøgelse D3610C00001 del E, ClinicalTrials.gov NCT01226316).
• Diabetes mellitus type 1

• Fastende plasmaglukose [faste er defineret som intet kalorieindtag i mindst 8 timer]:

  • ≥ 126 mg/dL for de patienter uden en forud eksisterende diagnose af type 2 diabetes mellitus
  • ≥ 167mg/dL for de patienter med en allerede eksisterende diagnose af type 2-diabetes mellitus
• Glykosyleret hæmoglobin (HbA1C) ≥8,0 %
• Krav til insulin til rutinemæssig diabetesbehandling og kontrol
• Behov for >2 orale hypoglykæmiske lægemidler til rutinemæssig diabetesbehandling og kontrol

• Behandling med et af følgende:

  • Ethvert forsøgsmiddel eller undersøgelseslægemiddel fra en tidligere klinisk undersøgelse inden for 30 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Enhver anden kemoterapi, immunterapi eller anticancermidler inden for 3 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, undtagen fulvestrant, enzalutamid eller hormonbehandling med LHRH-analoger til medicinsk kastration hos patienter med bryst- eller prostatacancer, som er tilladt
  • Potente hæmmere eller inducere eller substrater af CYP3A4 eller substrater af CYP2D6 inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (3 uger for perikon).
  • Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Strålebehandling med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling
  • Tidligere ATP-kompetitive AKT-hæmmere
• Med undtagelse af alopeci, enhver uafklaret toksicitet fra tidligere behandling, der er større end Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for start af studiebehandlingen
• Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, behandlede og stabile og ikke kræver steroider i mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandling
• Som vurderet af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder aktive blødningsdiateser, eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek opnået fra elektrokardiogram (EKG)
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvilende elektrokardiogram (EKG), f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok
  • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT. interval
  • Erfaring med nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i de foregående 6 måneder og vurderet til at være klinisk signifikant af Principle Investigator: : koronararterie-bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA ) Karakter ≥2
  • Ukontrolleret hypotension - Systolisk blodtryk (BP) <90mmHg og/eller diastolisk BP <50mmHg
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under nedre normalgrænse for stedet.

• Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

  • Absolut neutrofiltal < 1 x 10^9/L
  • Blodpladeantal < 100 x 10^9/L
  • Hæmoglobin < 9,0 g/dL
  • ALT > 2,5 gange den øvre normalgrænse (ULN), hvis der ikke kan påvises levermetastaser, eller >5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
  • AST > 2,5 gange ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser, eller >5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser.
  • Total bilirubin > 1,5 gange ULN (patienter med bekræftet Gilberts syndrom kan inkluderes i undersøgelsen)
  • Kreatinin >1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min; bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er > 1,5 gange ULN
  • Proteinuri 3+ på oliepindsanalyse eller >500 mg/24 timer
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD5363
• Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af AZD5363, fulvestrant og enzalutamid eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som disse midler.
• Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav