AZD5363 előrehaladott, AKT mutációt hordozó szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Patológiailag igazolt visszatérő vagy metasztatikus előrehaladott szolid tumor, amelyre nincs gyógyító szándékú kezelési lehetőség és az MSK-IMPACT vizsgálati platform vagy más CLIA által jóváhagyott teszt által kimutatott AKT1, AKT2 vagy AKT3 mutációk jelenlétének megerősítése
• Az ER+ emlőrákos betegeknek Fulvestrant-ot kell kapniuk, és előrehaladott állapotban kell lenniük, és posztmenopauzálisnak kell lenniük
• A prosztatarákos betegeknek enzalutamidot kell kapniuk és előrehaladniuk kell
• Életkor ≥ 18 év
• Az ECOG teljesítmény állapota ≤ 2, az előző 2 hét során nem romlott
• Várható élettartam ≥ 12 hét

• Mérhető betegség a tumorspecifikus releváns válaszkritériumok szerint az emlőre és más szolid tumorok csoportjaira vonatkozóan (a mérhető betegség nem szükséges a prosztatarák kohorszba való felvételéhez):

  • RECIST 1.1-es verzió feltételei
  • Prosztatarák Klinikai Vizsgálatok Munkacsoport 3 (PCWG3) kritériumai.
  • RANO kritériumok

• A nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd a 0. pontot), nem szoptathatnak, és negatív terhességi tesztet kell mutatniuk az adagolás megkezdése előtt, ha fogamzóképes korban vannak, vagy bizonyítékot kell mutatniuk arra, hogy nem fogamzóképes korban vannak. a következő kritériumok közül a szűréskor:

  • A posztmenopauza meghatározása:
  • 50 évesnél idősebb és legalább 12 hónapig amenorrhoeás az összes exogén hormonális kezelés abbahagyása után
  • Ösztradiol, FSH és LH szintek a menopauza utáni tartományban, miközben LHRH analógokat kaptak orvosi kasztrálás céljából emlőrákos betegeknél.
  • A méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával, de nem petevezeték-lekötéssel végzett irreverzibilis műtéti sterilizáció dokumentálása.
• A férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük a barrier fogamzásgátlás alkalmazására (pl. óvszer)

Kizárási kritériumok:

• Az AKT1 E17K mutációt hordozó ER+ mellrákos betegek (az MSK IRB# 14-214-ben tesztelt betegpopuláció, D3610C00001 vizsgálat E rész, ClinicalTrials.gov NCT01226316).
• 1-es típusú diabetes mellitus

• Éhgyomri plazma glükóz [az éhezést úgy határozzák meg, hogy legalább 8 órán keresztül nem fogyasztanak fűtőértéket]:

  • ≥ 126 mg/dl azoknál a betegeknél, akiknél korábban nem diagnosztizáltak 2-es típusú diabetes mellitus
  • ≥ 167 mg/dl azoknál a betegeknél, akiknél korábban 2-es típusú diabetes mellitus diagnosztizáltak
• Glikozilált hemoglobin (HbA1C) ≥8,0%
• Inzulinszükséglet a cukorbetegség rutin kezeléséhez és kontrolljához
• Több mint 2 orális hipoglikémiás gyógyszer szükséges a cukorbetegség rutin kezeléséhez és kontrolljához

• Kezelés a következők bármelyikével:

  • Bármely vizsgálati anyag vagy vizsgálati gyógyszer egy korábbi klinikai vizsgálatból a vizsgálati kezelés első adagját követő 30 napon belül
  • Bármilyen más kemoterápia, immunterápia vagy rákellenes szer a vizsgálati kezelés első adagjának 3 héten belül vagy 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, kivéve a fulvesztrantot, az enzalutamidot vagy az LHRH analógokkal végzett hormonterápiát emlő- vagy prosztatarákban szenvedő betegek orvosi kasztrálására, megengedettek
  • A CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai vagy szubsztrátjai vagy a CYP2D6 szubsztrátjai a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül (orbáncfű esetében 3 hét).
  • Nagy műtét (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül
  • Sugárterápia széles sugárzási területtel a vizsgálati kezelés első dózisát követő 4 héten belül
  • Korábbi ATP-kompetitív AKT-gátlók
• Az alopecia kivételével a korábbi kezelésből származó minden megoldatlan toxicitás, amely meghaladja a mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) 1. fokozatát a vizsgálati kezelés megkezdésekor
• Gerincvelő kompresszió vagy agyi metasztázisok, kivéve, ha tünetmentesek, kezeltek és stabilak, és nem igényelnek szteroidokat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig
• A vizsgáló megítélése szerint súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségekre utaló jelek, beleértve az aktív vérzéses diatézist vagy aktív fertőzést, beleértve a hepatitis B-t, hepatitis C-t és a humán immunhiány vírust. A krónikus betegségek szűrése nem szükséges.

• A következő szívkritériumok bármelyike:

  • Nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc) > 480 msec, elektrokardiogramról (EKG)
  • Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi elektrokardiogram (EKG) ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal oldali köteg elágazás blokk, harmadfokú szívblokk
  • Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál, vagy bármely egyidejű gyógyszer, amelyről ismert, hogy megnyújtja a QT-időt intervallum
  • Az alábbi eljárások vagy állapotok bármelyikének tapasztalata az elmúlt 6 hónapban, és klinikailag szignifikánsnak ítélte a vizsgálatot végző személy: : koszorúér bypass graft, angioplasztika, vaszkuláris stent, miokardiális infarktus, angina pectoris, pangásos szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) ) fokozat ≥2
  • Nem kontrollált hipotenzió - szisztolés vérnyomás (BP) <90 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás <50 Hgmm
  • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) a hely normálértékének alsó határa alatt van.

• Nem megfelelő csontvelő-tartalék vagy szervműködés, amelyet a következő laboratóriumi értékek bármelyike ​​igazol:

  • Abszolút neutrofilszám < 1 x 10^9/l
  • Thrombocytaszám < 100 x 10^9/L
  • Hemoglobin < 9,0 g/dl
  • Az ALT > a normálérték felső határának (ULN) 2,5-szerese, ha nincsenek kimutatható májmetasztázisok, vagy a normálérték felső határának 5-szöröse májmetasztázisok jelenlétében
  • AST > a ULN 2,5-szerese, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy >5-szöröse a normálérték felső határának májmetasztázisok jelenlétében.
  • Az összbilirubin > 1,5-szerese a normálérték felső határának (igazolt Gilbert-szindrómás betegek is bevonhatók a vizsgálatba)
  • A kreatinin > 1,5-szerese a normálérték felső határának, egyidejűleg kreatinin-clearance < 50 ml/perc; a kreatinin-clearance megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin > 1,5-szerese a normálérték felső határának
  • Proteinuria 3+ a mérőpálcás analízis alapján vagy >500 mg/24 óra
• Tűzálló hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek, a készítmény lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárná az AZD5363 megfelelő felszívódását
• Az AZD5363 aktív vagy inaktív segédanyagaival, a fulvesztranttal és az enzalutamiddal, vagy ezekhez a szerekhez hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében.
• A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha a beteg valószínűleg nem felel meg a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek