AZD5363 u pacientů s pokročilými solidními nádory obsahujícími mutace AKT

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky potvrzený recidivující nebo metastatický pokročilý solidní nádor, pro který neexistuje žádná možnost léčby s kurativním záměrem, a potvrzení přítomnosti mutací AKT1, AKT2 nebo AKT3 detekované platformou testu MSK-IMPACT nebo jiným testem schváleným CLIA
• Pacientky s ER+ karcinomem prsu musí dostávat Fulvestrant a progredovat na něm a musí být po menopauze
• Pacienti s rakovinou prostaty museli dostávat a progredovat na enzalutamidu
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonnosti podle ECOG ≤ 2 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů

• Měřitelné onemocnění, jak je definováno relevantními kritérii odpovědi pro nádor prsu a jiných kohort se solidními nádory (měřitelné onemocnění není vyžadováno pro zařazení do kohorty rakoviny prostaty):

  • Kritéria RECIST verze 1.1
  • Kritéria pracovní skupiny 3 klinických studií rakoviny prostaty (PCWG3).
  • Kritéria RANO

• Ženy by měly používat adekvátní antikoncepční opatření (viz bod 0), neměly by kojit a musí mít negativní těhotenský test před zahájením léčby, pokud jsou ve fertilním věku, nebo musí mít důkaz o tom, že nemohou otěhotnět splněním jednoho. z následujících kritérií při screeningu:

  • Postmenopauzální období definované jako:
  • Ve věku více než 50 let a amenoreická po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb
  • Hladiny estradiolu, FSH a LH v postmenopauzálním rozmezí při podávání analogů LHRH pro lékařskou kastraci u pacientek s rakovinou prsu.
  • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.
• Muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy)

Kritéria vyloučení:

• Pacientky s ER+ rakovinou prsu s mutací AKT1 E17K (populace pacientů testována v MSK IRB# 14-214, studie D3610C00001 část E, ClinicalTrials.gov NCT01226316).
• Diabetes mellitus typu 1

• Plazmatická glukóza nalačno [půst je definován jako žádný kalorický příjem po dobu alespoň 8 hodin]:

  • ≥ 126 mg/dl u pacientů bez předchozí diagnózy diabetes mellitus 2.
  • ≥ 167 mg/dl u pacientů s již existující diagnózou diabetes mellitus 2.
• Glykosylovaný hemoglobin (HbA1C) ≥8,0 %
• Požadavek na inzulín pro rutinní léčbu a kontrolu diabetu
• Požadavek na > 2 perorální hypoglykemické léky pro rutinní léčbu a kontrolu diabetu

• Léčba kterýmkoli z následujících:

  • Jakékoli zkoumané látky nebo studované léky z předchozí klinické studie do 30 dnů od první dávky studijní léčby
  • Jakákoli jiná chemoterapie, imunoterapie nebo protirakovinná činidla během 3 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, od první dávky studované léčby, kromě fulvestrantu, enzalutamidu nebo hormonální terapie s analogy LHRH pro lékařskou kastraci u pacientů s rakovinou prsu nebo prostaty, která jsou povoleny
  • Silné inhibitory nebo induktory nebo substráty CYP3A4 nebo substráty CYP2D6 během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby (3 týdny u třezalky tečkované).
  • Velký chirurgický výkon (kromě umístění cévního přístupu) do 4 týdnů od první dávky studijní léčby
  • Radioterapie se širokým polem záření do 4 týdnů od první dávky studované léčby
  • Předchozí ATP-kompetitivní AKT inhibitory
• S výjimkou alopecie, jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň 1 v době zahájení léčby studiem
• Komprese míchy nebo metastázy v mozku, pokud nejsou asymptomatické, léčené a stabilní a nevyžadující steroidy po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní léčby
• Jak posoudil zkoušející, jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně aktivních krvácivých diatéz, nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience. Screening na chronické stavy není nutný.

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Klidový korigovaný QT interval (QTc) > 480 msec získaný z elektrokardiogramu (EKG)
  • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového elektrokardiogramu (EKG), např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně
  • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval
  • Zkušenost s kterýmkoli z následujících postupů nebo stavů v předchozích 6 měsících a posouzené jako klinicky významné hlavním zkoušejícím: : bypass koronární artérie, angioplastika, vaskulární stent, infarkt myokardu, angina pectoris, městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA ) Stupeň ≥2
  • Nekontrolovaná hypotenze – systolický krevní tlak (TK) <90 mmHg a/nebo diastolický tlak <50 mmHg
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod dolní hranicí normálu pro dané místo.

• Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

  • Absolutní počet neutrofilů < 1 x 10^9/l
  • Počet krevních destiček < 100 x 10^9/l
  • Hemoglobin < 9,0 g/dl
  • ALT > 2,5násobek horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy, nebo >5násobek ULN při přítomnosti jaterních metastáz
  • AST > 2,5krát ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo >5krát ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
  • Celkový bilirubin > 1,5krát ULN (do studie mohou být zahrnuti pacienti s potvrzeným Gilbertovým syndromem)
  • Kreatinin >1,5násobek ULN současně s clearance kreatininu < 50 ml/min; potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5krát ULN
  • Proteinurie 3+ při analýze proužky nebo >500 mg/24 hodin
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by bránila adekvátní absorpci AZD5363
• Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky AZD5363, fulvestrant a enzalutamid nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako tyto látky.
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky