AZD5363 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées hébergeant des mutations AKT

Critère d'intégration:

• Tumeur solide avancée récurrente ou métastatique confirmée pathologiquement, pour laquelle il n'y a pas d'option de traitement à visée curative et confirmation de la présence de mutations AKT1, AKT2 ou AKT3 détectées par la plateforme de test MSK-IMPACT ou un autre test approuvé par la CLIA
• Les patientes atteintes d'un cancer du sein ER+ doivent avoir reçu et progressé sous Fulvestrant et être ménopausées
• Les patients atteints d'un cancer de la prostate doivent avoir reçu et progressé sous enzalutamide
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG ≤ 2 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes
• Espérance de vie ≥ 12 semaines

• Maladie mesurable telle que définie par les critères de réponse pertinents spécifiques à la tumeur pour les cohortes de tumeurs du sein et d'autres tumeurs solides (la maladie mesurable n'est pas requise pour l'inscription dans la cohorte du cancer de la prostate) :

  • Critères RECIST version 1.1
  • Critères du groupe de travail 3 sur les essais cliniques sur le cancer de la prostate (PCWG3).
  • Critères RANO

• Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates (voir section 0), ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant un des critères suivants lors de la présélection :

  • Post-ménopause définie comme :
  • Âgé de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
  • Niveaux d'œstradiol, de FSH et de LH dans la plage post-ménopausique lors de la réception d'analogues de la LHRH pour la castration médicale chez les patientes atteintes d'un cancer du sein.
  • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.
• Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception barrière (c.-à-d. préservatifs)

Critère d'exclusion:

• Patientes ER+ atteintes d'un cancer du sein porteuses de la mutation AKT1 E17K (population de patientes testées dans MSK IRB# 14-214, étude D3610C00001 partie E, ClinicalTrials.gov NCT01226316).
• Diabète sucré de type 1

• Glycémie à jeun [le jeûne est défini comme l'absence d'apport calorique pendant au moins 8 heures] :

  • ≥ 126 mg/dL pour les patients sans diagnostic préexistant de diabète sucré de type 2
  • ≥ 167mg/dL pour les patients avec un diagnostic préexistant de diabète sucré de type 2
• Hémoglobine glycosylée (HbA1C) ≥ 8,0 %
• Besoin en insuline pour la gestion et le contrôle de routine du diabète
• Nécessité de >2 médicaments hypoglycémiants oraux pour la gestion et le contrôle de routine du diabète

• Traitement avec l'un des éléments suivants :

  • Tout agent expérimental ou médicament à l'étude d'une étude clinique précédente dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
  • Toute autre chimiothérapie, immunothérapie ou agent anticancéreux dans les 3 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, de la première dose du traitement à l'étude, à l'exception du fulvestrant, de l'enzalutamide ou de l'hormonothérapie avec des analogues de la LHRH pour la castration médicale chez les patients atteints d'un cancer du sein ou de la prostate, qui sont autorisés
  • Inhibiteurs ou inducteurs puissants ou substrats du CYP3A4 ou substrats du CYP2D6 dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude (3 semaines pour le millepertuis).
  • Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
  • Radiothérapie avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
  • Inhibiteurs antérieurs de l'AKT compétitifs pour l'ATP
• À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) au moment du début du traitement à l'étude
• Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales sauf si asymptomatique, traité et stable et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude
• À en juger par l'investigateur, toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées, y compris les diathèses hémorragiques actives, ou d'infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.

• L'un des critères cardiaques suivants :

  • Intervalle QT corrigé au repos (QTc) > 480 msec obtenu à partir d'un électrocardiogramme (ECG)
  • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'électrocardiogramme (ECG) au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré
  • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT intervalle
  • Expérience de l'une des procédures ou conditions suivantes au cours des 6 mois précédents et jugée cliniquement significative par l'investigateur principal : greffe de pontage aortocoronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association (NYHA ) Niveau ≥2
  • Hypotension non contrôlée - Pression artérielle systolique (TA) <90 mmHg et/ou TA diastolique <50 mmHg
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale pour le site.

• Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

  • Nombre absolu de neutrophiles < 1 x 10^9/L
  • Numération plaquettaire < 100 x 10^9/L
  • Hémoglobine < 9,0 g/dL
  • ALT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) si aucune métastase hépatique démontrable, ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques
  • AST > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables, ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques.
  • Bilirubine totale> 1,5 fois la LSN (les patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé peuvent être inclus dans l'étude)
  • Créatinine > 1,5 fois la LSN en même temps que la clairance de la créatinine < 50 ml/min ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 fois la LSN
  • Protéinurie 3+ à l'analyse de la bandelette réactive ou > 500 mg/24 heures
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'AZD5363
• Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de l'AZD5363, du fulvestrant et de l'enzalutamide ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à ces agents.
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude