AZD5363 in pazienti con tumori solidi avanzati che ospitano mutazioni AKT

Criterio di inclusione:

• Tumore solido avanzato recidivante o metastatico confermato patologicamente, per il quale non esiste alcuna opzione terapeutica con intento curativo e conferma della presenza di mutazioni AKT1, AKT2 o AKT3 rilevate dalla piattaforma di analisi MSK-IMPACT o altro test approvato CLIA
• Le pazienti con carcinoma mammario ER+ devono aver ricevuto e progredire con Fulvestrant ed essere in post-menopausa
• I pazienti affetti da cancro alla prostata devono aver ricevuto e progredito con enzalutamide
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG ≤ 2 senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane

• Malattia misurabile come definita dai criteri di risposta pertinenti specifici del tumore per la mammella e altre coorti di tumori solidi (la malattia misurabile non è richiesta per l'arruolamento nella coorte del cancro alla prostata):

  • Criteri RECIST versione 1.1
  • Criteri del gruppo di lavoro 3 per gli studi clinici sul cancro alla prostata (PCWG3).
  • Criteri RANO

• Le donne devono usare adeguate misure contraccettive (vedere Sezione 0), non devono allattare e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di non potenziale fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

  • Post-menopausa definito come:
  • Età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
  • Livelli di estradiolo, FSH e LH nell'intervallo post-menopausa durante la somministrazione di analoghi dell'LHRH per la castrazione medica in pazienti con carcinoma mammario.
  • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
• I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera (ad es. preservativi)

Criteri di esclusione:

• Pazienti con carcinoma mammario ER+ portatori della mutazione AKT1 E17K (popolazione di pazienti testata in MSK IRB# 14-214, studio D3610C00001 parte E, ClinicalTrials.gov NCT01226316).
• Diabete mellito di tipo 1

• Glicemia plasmatica a digiuno [il digiuno è definito come assenza di apporto calorico per almeno 8 ore]:

  • ≥ 126 mg/dL per quei pazienti senza una diagnosi preesistente di diabete mellito di tipo 2
  • ≥ 167 mg/dL per quei pazienti con una diagnosi preesistente di diabete mellito di tipo 2
• Emoglobina glicosilata (HbA1C) ≥8,0%
• Fabbisogno di insulina per la gestione e il controllo di routine del diabete
• Requisito per >2 farmaci ipoglicemizzanti orali per la gestione e il controllo di routine del diabete

• Trattamento con uno dei seguenti:

  • Eventuali agenti sperimentali o farmaci in studio da uno studio clinico precedente entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
  • Qualsiasi altro agente chemioterapico, immunoterapico o antitumorale entro 3 settimane o 5 emivite, qualunque sia il periodo più lungo, dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione di fulvestrant, enzalutamide o terapia ormonale con analoghi dell'LHRH per la castrazione medica in pazienti con carcinoma mammario o prostatico, che sono consentiti
  • Potenti inibitori o induttori o substrati del CYP3A4 o substrati del CYP2D6 entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (3 settimane per l'erba di San Giovanni).
  • Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
  • Radioterapia con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
  • Precedenti inibitori dell'AKT ATP-competitivi
• Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio
• Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, trattati e stabili e non richiedano steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, comprese diatesi emorragiche attive o infezione attiva tra cui epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT corretto a riposo (QTc) > 480 msec ottenuto dall'elettrocardiogramma (ECG)
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'elettrocardiogramma a riposo (ECG), ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
  • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QT o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT intervallo
  • Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti e giudicata clinicamente significativa dal Principal Investigator:: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto miocardico, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association (NYHA ) Grado ≥2
  • Ipotensione incontrollata - Pressione arteriosa sistolica (PA) <90 mmHg e/o PA diastolica <50 mmHg
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del limite inferiore della norma per il sito.

• Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio:

  • Conta assoluta dei neutrofili < 1 x 10^9/L
  • Conta piastrinica < 100 x 10^9/L
  • Emoglobina < 9,0 g/dL
  • ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili, o > 5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche
  • AST > 2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili, o > 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche.
  • Bilirubina totale > 1,5 volte ULN (i pazienti con sindrome di Gilbert confermata possono essere inclusi nello studio)
  • Creatinina > 1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina < 50 ml/min; la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN
  • Proteinuria 3+ all'analisi con dipstick o >500 mg/24 ore
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD5363
• Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di AZD5363, fulvestrant ed enzalutamide o farmaci con struttura chimica o classe simile a questi agenti.
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio