AZD5363 hos patienter med avancerade solida tumörer som har AKT-mutationer

Inklusionskriterier:

• Patologiskt bekräftad återkommande eller metastaserande avancerad solid tumör, för vilken det inte finns något behandlingsalternativ med kurativ avsikt och bekräftelse på närvaron av AKT1-, AKT2- eller AKT3-mutationer detekterade av MSK-IMPACT-analysplattformen eller annat CLIA-godkänt test
• ER+ bröstcancerpatienter måste ha fått och utvecklats på Fulvestrant och vara postmenopausala
• Prostatacancerpatienter måste ha fått och utvecklats på enzalutamid
• Ålder ≥ 18 år
• ECOG-prestandastatus ≤ 2 utan försämring under de senaste 2 veckorna
• Förväntad livslängd på ≥ 12 veckor

• Mätbar sjukdom som definieras av de tumörspecifika relevanta svarskriterierna för bröst- och andra solida tumörkohorter (mätbar sjukdom krävs inte för inskrivning i prostatacancerkohorten):

  • RECIST version 1.1 kriterier
  • Kriterier för arbetsgrupp 3 (PCWG3) för kliniska prövningar för prostatacancer.
  • RANO kriterier

• Kvinnor bör använda adekvata preventivmedel (se avsnitt 0), bör inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas om de är fertila eller måste ha bevis för att de inte är fertila genom att uppfylla ett av följande kriterier vid screening:

  • Postmenopausal definierad som:
  • Åldrad mer än 50 år och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar
  • Östradiol-, FSH- och LH-nivåer i postmenopausalt område samtidigt som de får LHRH-analoger för medicinsk kastration hos patienter med bröstcancer.
  • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering.
• Manliga patienter bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel (dvs. kondomer)

Exklusions kriterier:

• ER+ bröstcancerpatienter som har AKT1 E17K-mutationen (patientpopulation testad i MSK IRB# 14-214, studie D3610C00001 del E, ClinicalTrials.gov NCT01226316).
• Diabetes mellitus typ 1

• Fastande plasmaglukos [fasta definieras som inget kaloriintag under minst 8 timmar]:

  • ≥ 126 mg/dL för de patienter utan en tidigare diagnos av typ 2-diabetes mellitus
  • ≥ 167 mg/dL för de patienter med en redan existerande diagnos av typ 2-diabetes mellitus
• Glykosylerat hemoglobin (HbA1C) ≥8,0 %
• Krav på insulin för rutinmässig behandling och kontroll av diabetes
• Krav på >2 orala hypoglykemiska läkemedel för rutinbehandling och kontroll av diabetes

• Behandling med något av följande:

  • Alla prövningsmedel eller studieläkemedel från en tidigare klinisk studie inom 30 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen
  • Alla andra kemoterapi-, immunterapi- eller anticancermedel inom 3 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, efter den första dosen av studiebehandlingen, förutom fulvestrant, enzalutamid eller hormonbehandling med LHRH-analoger för medicinsk kastration hos patienter med bröst- eller prostatacancer, som är tillåtna
  • Potenta hämmare eller inducerare eller substrat för CYP3A4 eller substrat för CYP2D6 inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen (3 veckor för johannesört).
  • Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
  • Strålbehandling med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
  • Tidigare ATP-kompetitiva AKT-hämmare
• Med undantag för alopeci, eventuella olösta toxiciteter från tidigare terapi som överstiger Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 vid tidpunkten för start av studiebehandlingen
• Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser såvida de inte är asymtomatiska, behandlade och stabila och inte kräver steroider under minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Enligt utredarens bedömning, alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive aktiva blödningsdiateser, eller aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.

• Något av följande hjärtkriterier:

  • Vila korrigerat QT-intervall (QTc) > 480 ms erhållet från elektrokardiogram (EKG)
  • Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock
  • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT. intervall
  • Erfarenhet av något av följande förfaranden eller tillstånd under de föregående 6 månaderna och bedöms vara kliniskt signifikant av huvudforskaren: : kransartärbypasstransplantat, angioplastik, vaskulär stent, hjärtinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA ) Betyg ≥2
  • Okontrollerad hypotoni - Systoliskt blodtryck (BP) <90 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck <50 mmHg
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) under den nedre normalgränsen för platsen.

• Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som visas av något av följande laboratorievärden:

  • Absolut antal neutrofiler < 1 x 10^9/L
  • Trombocytantal < 100 x 10^9/L
  • Hemoglobin < 9,0 g/dL
  • ALAT > 2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) om inga påvisbara levermetastaser, eller >5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser
  • AST > 2,5 gånger ULN om inga påvisbara levermetastaser, eller >5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser.
  • Totalt bilirubin > 1,5 gånger ULN (patienter med bekräftat Gilberts syndrom kan inkluderas i studien)
  • Kreatinin >1,5 gånger ULN samtidigt med kreatininclearance < 50 ml/min; Bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är > 1,5 gånger ULN
  • Proteinuri 3+ på mätsticksanalys eller >500 mg/24 timmar
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av AZD5363
• Historik med överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av AZD5363, fulvestrant och enzalutamid eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som dessa medel.
• Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav