AZD5363 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit AKT-Mutationen

Einschlusskriterien:

• Pathologisch bestätigter rezidivierender oder metastasierter fortgeschrittener solider Tumor, für den es keine Behandlungsoption mit kurativer Absicht gibt, und Bestätigung des Vorhandenseins von AKT1-, AKT2- oder AKT3-Mutationen, die von der MSK-IMPACT-Testplattform oder einem anderen CLIA-zugelassenen Test nachgewiesen wurden
• Patientinnen mit ER+ Brustkrebs müssen Fulvestrant erhalten haben und einen Krankheitsverlauf aufweisen und postmenopausal sein
• Patienten mit Prostatakrebs müssen Enzalutamid erhalten haben und eine Behandlung mit Prostatakrebs erlitten haben
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen
• Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen

• Messbare Erkrankung gemäß den tumorspezifischen relevanten Ansprechkriterien für die Kohorten mit Brustkrebs und anderen soliden Tumoren (eine messbare Erkrankung ist für die Aufnahme in die Prostatakrebs-Kohorte nicht erforderlich):

  • Kriterien der RECIST-Version 1.1
  • Kriterien der Arbeitsgruppe 3 für klinische Studien bei Prostatakrebs (PCWG3).
  • RANO-Kriterien

• Frauen sollten geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 0), sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Einnahme einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder einen Nachweis für die Nicht-Gebärfähigkeit haben, indem sie einen solchen erfüllen der folgenden Kriterien beim Screening:

  • Postmenopausal definiert als:
  • Alter über 50 Jahre und amenorrhoisch für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
  • Estradiol-, FSH- und LH-Spiegel im postmenopausalen Bereich während der Behandlung mit LHRH-Analoga zur medizinischen Kastration bei Patientinnen mit Brustkrebs.
  • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.
• Männliche Patienten sollten bereit sein, eine Barriere-Kontrazeption (d. h. Kondome)

Ausschlusskriterien:

• ER+-Brustkrebspatientinnen mit der AKT1-E17K-Mutation (Patientenpopulation getestet in MSK IRB# 14-214, Studie D3610C00001 Teil E, ClinicalTrials.gov NCT01226316).
• Diabetes mellitus Typ 1

• Nüchtern-Plasmaglukose [Nüchtern ist definiert als keine Kalorienaufnahme für mindestens 8 Stunden]:

  • ≥ 126 mg/dl für Patienten ohne vorbestehende Diagnose von Typ-2-Diabetes mellitus
  • ≥ 167 mg/dl für Patienten mit einer vorbestehenden Diagnose von Typ-2-Diabetes mellitus
• Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1C) ≥8,0 %
• Bedarf an Insulin für die routinemäßige Behandlung und Kontrolle von Diabetes
• Bedarf an >2 oralen hypoglykämischen Medikamenten für die routinemäßige Behandlung und Kontrolle von Diabetes

• Behandlung mit einem der folgenden:

  • Alle Prüfsubstanzen oder Studienmedikamente aus einer früheren klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Jede andere Chemotherapie, Immuntherapie oder Antikrebsmittel innerhalb von 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, außer Fulvestrant, Enzalutamid oder Hormontherapie mit LHRH-Analoga zur medizinischen Kastration bei Patienten mit Brust- oder Prostatakrebs, die sind erlaubt
  • Potente Inhibitoren oder Induktoren oder Substrate von CYP3A4 oder Substrate von CYP2D6 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (3 Wochen für Johanniskraut).
  • Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Frühere ATP-kompetitive AKT-Hemmer
• Mit Ausnahme von Alopezie, alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) waren
• Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, behandelt und stabil und erfordern keine Steroide für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich aktiver Blutungsdiathesen oder aktiver Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und humanem Immundefizienzvirus. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Korrigiertes QT-Intervall (QTc) in Ruhe > 480 ms, erhalten aus Elektrokardiogramm (EKG)
  • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-Elektrokardiogramms (EKG), z. B. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades
  • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT verlängert Intervall
  • Erfahrung mit einem der folgenden Verfahren oder Zustände in den vorangegangenen 6 Monaten und vom leitenden Prüfarzt als klinisch signifikant beurteilt: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA ) Klasse ≥2
  • Unkontrollierte Hypotonie – Systolischer Blutdruck (BD) < 90 mmHg und/oder diastolischer BD < 50 mmHg
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unterhalb der Untergrenze des Normalwerts für die Stelle.

• Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

  • Absolute Neutrophilenzahl < 1 x 10^9/L
  • Thrombozytenzahl < 100 x 10^9/l
  • Hämoglobin < 9,0 g/dl
  • ALT > 2,5-mal die obere Normgrenze (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5-mal ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
  • AST > 2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
  • Gesamtbilirubin > 1,5-mal ULN (Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom können in die Studie aufgenommen werden)
  • Kreatinin > 1,5-facher ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min; Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > 1,5-mal ULN ist
  • Proteinurie 3+ bei Teststreifenanalyse oder >500 mg/24 Stunden
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine angemessene Resorption von AZD5363 ausschließen würde
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von AZD5363, Fulvestrant und Enzalutamid oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie diese Mittel.
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält