AZD5363 em pacientes com tumores sólidos avançados contendo mutações AKT

Critério de inclusão:

• Tumor sólido avançado metastático ou recorrente patologicamente confirmado, para o qual não há opção de tratamento com intenção curativa e confirmação da presença de mutações AKT1, AKT2 ou AKT3 detectadas pela plataforma de ensaio MSK-IMPACT ou outro teste aprovado pela CLIA
• Pacientes com câncer de mama ER+ devem ter recebido e progredido com Fulvestrant e estar na pós-menopausa
• Pacientes com câncer de próstata devem ter recebido e progredido com enzalutamida
• Idade ≥ 18 anos
• Estado de desempenho ECOG ≤ 2 sem deterioração nas 2 semanas anteriores
• Expectativa de vida de ≥ 12 semanas

• Doença mensurável conforme definida pelos critérios de resposta relevantes específicos do tumor para a mama e outras coortes de tumores sólidos (doença mensurável não é necessária para inscrição na coorte de câncer de próstata):

  • Critérios RECIST versão 1.1
  • Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3).
  • Critérios RANO

• As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas adequadas (ver Seção 0), não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios na triagem:

  • Pós-menopausa definida como:
  • Mais de 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
  • Níveis de estradiol, FSH e LH na faixa pós-menopausa ao receber análogos de LHRH para castração médica em pacientes com câncer de mama.
  • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
• Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos)

Critério de exclusão:

• Pacientes com câncer de mama ER+ portadores da mutação AKT1 E17K (população de pacientes testada em MSK IRB# 14-214, estudo D3610C00001 parte E, ClinicalTrials.gov NCT01226316).
• Diabetes melito tipo 1

• Glicose plasmática em jejum [jejum é definido como nenhuma ingestão calórica por pelo menos 8 horas]:

  • ≥ 126 mg/dL para aqueles pacientes sem diagnóstico pré-existente de diabetes mellitus tipo 2
  • ≥ 167mg/dL para aqueles pacientes com diagnóstico pré-existente de diabetes mellitus tipo 2
• Hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≥8,0%
• Necessidade de insulina para tratamento e controle diabético de rotina
• Requisito de > 2 medicamentos hipoglicemiantes orais para tratamento e controle diabético de rotina

• Tratamento com qualquer um dos seguintes:

  • Quaisquer agentes experimentais ou drogas do estudo de um estudo clínico anterior dentro de 30 dias da primeira dose do tratamento do estudo
  • Quaisquer outros agentes quimioterápicos, imunoterápicos ou anticancerígenos dentro de 3 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, da primeira dose do tratamento do estudo, exceto fulvestranto, enzalutamida ou terapia hormonal com análogos de LHRH para castração médica em pacientes com câncer de mama ou próstata, que são permitidos
  • Inibidores ou indutores potentes ou substratos de CYP3A4 ou substratos de CYP2D6 dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (3 semanas para Erva de São João).
  • Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
  • Radioterapia com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
  • Inibidores de AKT competitivos de ATP anteriores
• Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que o grau 1 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) no momento do início do tratamento do estudo
• Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que assintomáticas, tratadas e estáveis ​​e sem necessidade de esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
• A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo diáteses hemorrágicas ativas ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana. A triagem para condições crônicas não é necessária.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Intervalo QT corrigido em repouso (QTc) > 480 ms obtido do eletrocardiograma (ECG)
  • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do eletrocardiograma (ECG) em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
  • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o QT intervalo
  • Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos 6 meses anteriores e considerados clinicamente significativos pelo Investigador Principal: : enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA ) Grau ≥2
  • Hipotensão não controlada - Pressão arterial (PA) sistólica <90mmHg e/ou PA diastólica <50mmHg
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo do limite inferior do normal para o local.

• Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

  • Contagem absoluta de neutrófilos < 1 x 10^9/L
  • Contagem de plaquetas < 100 x 10^9/L
  • Hemoglobina < 9,0 g/dL
  • ALT > 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis, ou > 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas
  • AST > 2,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis, ou > 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas.
  • Bilirrubina total > 1,5 vezes o LSN (pacientes com síndrome de Gilbert confirmada podem ser incluídos no estudo)
  • Creatinina >1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina < 50 ml/min; a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é > 1,5 vezes o LSN
  • Proteinúria 3+ na análise dipstick ou >500 mg/24 horas
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de AZD5363
• História de hipersensibilidade aos excipientes ativos ou inativos de AZD5363, fulvestrant e enzalutamida ou drogas com estrutura química ou classe semelhante a esses agentes.
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo