AZD5363 у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями, содержащими мутации AKT

Критерии включения:

• Патологически подтвержденная рецидивирующая или метастатическая распространенная солидная опухоль, для которой нет возможности радикального лечения и подтверждено наличие мутаций AKT1, AKT2 или AKT3, обнаруженных с помощью платформы анализа MSK-IMPACT или другого теста, одобренного CLIA.
• Пациенты с ER+ раком молочной железы должны были получать и прогрессировать на фулвестранте и быть в постменопаузе.
• Пациенты с раком предстательной железы должны были получать и прогрессировать на энзалутамиде.
• Возраст ≥ 18 лет
• Состояние работоспособности по шкале ECOG ≤ 2 без ухудшения в течение предыдущих 2 недель
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель

• Поддающееся измерению заболевание, определяемое соответствующими критериями ответа, специфичными для опухоли, для когорт молочной железы и других солидных опухолей (измеряемое заболевание не требуется для включения в когорту рака предстательной железы):

  • Критерии RECIST версии 1.1
  • Критерии Рабочей группы 3 по клиническим испытаниям рака предстательной железы (PCWG3).
  • Критерии РАНО

• Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции (см. Раздел 0), не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала приема препарата, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполнив один следующих критериев при скрининге:

  • Постменопауза определяется как:
  • Возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных вмешательств.
  • Уровни эстрадиола, ФСГ и ЛГ в постменопаузальном диапазоне при приеме аналогов ЛГРГ для медикаментозной кастрации у больных раком молочной железы.
  • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
• Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию (т. презервативы)

Критерий исключения:

• Пациенты с раком молочной железы ER +, несущие мутацию AKT1 E17K (популяция пациентов, протестированная в MSK IRB # 14-214, исследование D3610C00001, часть E, ClinicalTrials.gov NCT01226316).
• Сахарный диабет 1 типа

• Глюкоза плазмы натощак [голодание определяется как отсутствие потребления калорий в течение как минимум 8 часов]:

  • ≥ 126 мг/дл для пациентов без предшествующего диагноза сахарного диабета 2 типа
  • ≥ 167 мг/дл для пациентов с ранее существовавшим диагнозом сахарного диабета 2 типа
• Гликозилированный гемоглобин (HbA1C) ≥8,0%
• Потребность в инсулине для рутинного лечения и контроля диабета
• Потребность в > 2 пероральных гипогликемических препаратах для рутинного лечения и контроля диабета

• Лечение любым из следующих препаратов:

  • Любые исследуемые агенты или исследуемые препараты из предыдущего клинического исследования в течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата.
  • Любая другая химиотерапия, иммунотерапия или противораковые препараты в течение 3 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, после первой дозы исследуемого препарата, за исключением фулвестранта, энзалутамида или гормональной терапии аналогами ЛГРГ для медицинской кастрации у пациентов с раком молочной железы или простаты, которые разрешены
  • Мощные ингибиторы или индукторы или субстраты CYP3A4 или субстраты CYP2D6 в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (3 недели для зверобоя).
  • Обширное хирургическое вмешательство (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
  • Лучевая терапия с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого лечения
  • Предыдущие АТФ-конкурентные ингибиторы AKT
• За исключением алопеции, любая неустраненная токсичность от предшествующей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследуемого лечения.
• Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, кроме случаев бессимптомного течения, лечения и стабильного состояния, не требующих приема стероидов в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения.
• По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая активный геморрагический диатез, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека. Скрининг на хронические состояния не требуется.

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Скорректированный интервал QT в покое (QTc) > 480 мс, полученный по данным электрокардиограммы (ЭКГ)
  • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии электрокардиограммы (ЭКГ) в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени
  • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любое сопутствующее лечение, известное как удлиняющее интервал QT. интервал
  • Опыт любой из следующих процедур или состояний в течение предшествующих 6 месяцев, которые признаны клинически значимыми главным исследователем: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистый стент, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность. ) Оценка ≥2
  • Неконтролируемая гипотензия - систолическое артериальное давление (АД) <90 мм рт.ст. и/или диастолическое АД <50 мм рт.ст.
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нижнего предела нормы для данной локализации.

• Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

  • Абсолютное количество нейтрофилов < 1 x 10^9/л
  • Количество тромбоцитов < 100 x 10^9/л
  • Гемоглобин < 9,0 г/дл
  • АЛТ более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), если нет явных метастазов в печень, или более чем в 5 раз превышает ВГН при наличии метастазов в печени.
  • АСТ > 2,5 раза выше ВГН, если нет явных метастазов в печени, или > 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печень.
  • Общий билирубин > 1,5 раза выше ВГН (в исследование могут быть включены пациенты с подтвержденным синдромом Жильбера)
  • креатинин >1,5 раза выше ВГН при клиренсе креатинина <50 мл/мин; подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин превышает ВГН более чем в 1,5 раза.
  • Протеинурия 3+ при анализе полосками или >500 мг/24 часа
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить лекарственный продукт или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию AZD5363.
• История гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам AZD5363, фулвестранту и энзалутамиду или препаратам с аналогичной химической структурой или классом для этих агентов.
• Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования