AZD5363 en pacientes con tumores sólidos avanzados que albergan mutaciones de AKT

Criterios de inclusión:

• Tumor sólido avanzado recurrente o metastásico confirmado patológicamente, para el cual no existe una opción de tratamiento con intención curativa y confirmación de la presencia de mutaciones AKT1, AKT2 o AKT3 detectadas por la plataforma de ensayo MSK-IMPACT u otra prueba aprobada por CLIA
• Las pacientes con cáncer de mama ER+ deben haber recibido y progresado con Fulvestrant y ser posmenopáusicas.
• Los pacientes con cáncer de próstata deben haber recibido y progresado con enzalutamida
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG ≤ 2 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores
• Esperanza de vida de ≥ 12 semanas

• Enfermedad medible según lo definido por los criterios de respuesta relevantes específicos del tumor para las cohortes de mama y otros tumores sólidos (no se requiere enfermedad medible para la inscripción en la cohorte de cáncer de próstata):

  • Criterios RECIST versión 1.1
  • Criterios del Grupo de Trabajo 3 de Ensayos Clínicos de Cáncer de Próstata (PCWG3).
  • Criterios RANO

• Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas (consulte la Sección 0), no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno. de los siguientes criterios en la selección:

  • Posmenopáusica definida como:
  • Mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de la suspensión de todos los tratamientos hormonales exógenos
  • Niveles de estradiol, FSH y LH en el rango posmenopáusico mientras reciben análogos de LHRH para la castración médica en pacientes con cáncer de mama.
  • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.
• Los pacientes varones deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera (es decir, condones)

Criterio de exclusión:

• Pacientes con cáncer de mama ER+ que albergan la mutación AKT1 E17K (población de pacientes analizada en MSK IRB# 14-214, estudio D3610C00001 parte E, ClinicalTrials.gov NCT01226316).
• Diabetes mellitus tipo 1

• Glucosa plasmática en ayunas [el ayuno se define como ausencia de ingesta calórica durante al menos 8 horas]:

  • ≥ 126 mg/dL para aquellos pacientes sin diagnóstico preexistente de diabetes mellitus tipo 2
  • ≥ 167 mg/dL para aquellos pacientes con diagnóstico preexistente de diabetes mellitus tipo 2
• Hemoglobina glicosilada (HbA1C) ≥8,0%
• Requerimiento de insulina para el manejo y control diabético de rutina
• Requerimiento de >2 medicamentos hipoglucemiantes orales para el manejo y control diabético de rutina

• Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

  • Cualquier agente en investigación o fármaco del estudio de un estudio clínico anterior dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Cualquier otro agente de quimioterapia, inmunoterapia o anticancerígeno dentro de las 3 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo, de la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto fulvestrant, enzalutamida o terapia hormonal con análogos de LHRH para la castración médica en pacientes con cáncer de mama o próstata, que esta permitido
  • Inhibidores o inductores potentes o sustratos de CYP3A4 o sustratos de CYP2D6 dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan).
  • Cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Radioterapia con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Inhibidores previos de AKT competitivos con ATP
• Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que el grado 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) en el momento de comenzar el tratamiento del estudio
• Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticas, tratadas y estables y que no requieran esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio
• A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la diátesis hemorrágica activa o infección activa, incluidas la hepatitis B, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT corregido en reposo (QTc) > 480 mseg obtenido del electrocardiograma (ECG)
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma (ECG) en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado
  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT intervalo
  • Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los 6 meses anteriores y considerados clínicamente significativos por el investigador principal: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA ) Grado ≥2
  • Hipotensión no controlada - Presión arterial sistólica (PA) <90 mmHg y/o PA diastólica <50 mmHg
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal para el sitio.

• Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos < 1 x 10^9/L
  • Recuento de plaquetas < 100 x 10^9/L
  • Hemoglobina < 9,0 g/dL
  • ALT > 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables, o > 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas
  • AST > 2,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables, o > 5 veces el ULN en presencia de metástasis hepáticas.
  • Bilirrubina total > 1,5 veces el ULN (los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado pueden incluirse en el estudio)
  • Creatinina > 1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min; la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es > 1,5 veces el ULN
  • Proteinuria 3+ en tira reactiva o >500 mg/24 horas
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada de AZD5363
• Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de AZD5363, fulvestrant y enzalutamida o fármacos con una estructura química o clase similar a estos agentes.
• Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.