Pembrolizumab 和二甲双胍与单独使用 Pembrolizumab 治疗晚期黑色素瘤的试验

纳入标准：

• 愿意并能够为试验提供书面知情同意书。
• 患有不可切除（III 期）或晚期（IV 期）黑色素瘤。
• 在签署知情同意书之日年满 18 岁
• 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 考虑到研究的主要终点是 TIL（流式细胞术）的 Ki-67，在与申办方讨论后，可以将没有可测量疾病的患者纳入研究
• 患有活检疾病。 愿意提供新获得的肿瘤病灶活检组织。 新获得的标本定义为在第 1 天开始治疗前最多 30 天获得的标本。
• 患者之前可能接受过抗 PD-1、抗 CTLA-4 或 BRAF/MEK 抑制剂的辅助治疗。
• 患者可能在晚期环境中未接受免疫治疗，或者可能接受至少 12 周的 SD 或 PR 抗 PD-1 治疗。 患者可能已经在 SD 或 PR 的转移环境中接受了 ipilimumab 加 nivolumab 至少 12 周的抗 PD1 维持治疗。
• ECOG 体能量表的体能状态为 0、1 或 2。
• 基线 HbA1c ≤ 6.4。

• 展示足够的器官功能。 所有筛选实验室应在治疗开始后 14 天内进行。

  1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500 /mcL
  2. 血小板≥100,000 / mcL
  3. 血红蛋白≥9 g/dL 或≥5.6 mmol/L，无输血或 EPO 依赖（评估后 7 天内）
  4. 血清肌酐或测量或计算的肌酐清除率≤1.5 X 正常上限 (ULN)（对于肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者，也可以使用 GFR 代替肌酐或 CrCl ≥60 mL/min）
  5. 血清总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者
  6. 对于有肝转移的受试者，AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN 或 ≤ 5 X ULN
  7. 白蛋白 >2.5 毫克/分升
  8. 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内；活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 在开始研究药物之前的 2 周内，患者必须通过对比增强 CT/MRI 扫描没有活动性脑转移。 如果已知先前有脑转移，则在 SRS 或 WBRT 治疗后 4 周内 MRI 评估中不得有活动性（扩大和/或有症状的病变）脑部疾病的证据。
• 如果治疗医师确定他们已经从辐射中恢复并且没有经历辐射相关的临床显着不良事件，则可以招募接受过辐射的患者。
• 有生育能力的女性患者必须在登记后 7 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性。
• 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或进行手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天内停止异性恋活动。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。
• 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。

排除标准：

• 目前已确诊为 1 型糖尿病或 2 型糖尿病，且已通过 HbA1c ≥6.5 诊断，或正在服用任何降糖药物（胰岛素、二甲双胍等）。 在与主要研究者讨论后，可能会纳入筛查 HbA1c 6.5-7.0 的患者。 目前服用二甲双胍的患者将被排除在外。
• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
• 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb)（这不包括使用抗 PD1 的患者）或尚未从药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或处于基线）超过 4 周前给药。
• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。 注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。 如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少两周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，用于肾上腺或垂体功能不全的甲状腺素或生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
• 有需要全身静脉注射抗生素治疗的活动性感染。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
• 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
• 有乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎（检测到丙型肝炎病毒 [HCV] RNA [定性]）的已知病史或阳性。 注意：在没有已知病史的情况下，只有在临床怀疑乙型或丙型肝炎时才需要进行检测。
• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。