Испытание пембролизумаба и метформина в сравнении с монотерапией пембролизумабом при распространенной меланоме

Критерии включения:

• Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие на исследование.
• Нерезектабельная (стадия III) или запущенная (стадия IV) меланома.
• Быть в возрасте 18 лет и старше на день подписания информированного согласия
• Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Пациенты без измеримого заболевания могут быть включены в исследование после обсуждения со спонсором, учитывая, что основной конечной точкой исследования является Ki-67 TIL (проточная цитометрия).
• Наличие биопсийного заболевания. Будьте готовы предоставить ткань из недавно полученной биопсии опухолевого поражения. Вновь полученный определяется как образец, полученный за 30 дней до начала лечения в 1-й день.
• Пациенты, возможно, получали предшествующую адъювантную терапию анти-PD-1, анти-CTLA-4 или ингибиторами BRAF/MEK.
• Пациенты могут не получать иммунотерапию в запущенных условиях или могут получать анти-PD-1 терапию с SD или PR в течение не менее 12 недель. Пациенты могли получать ипилимумаб плюс ниволумаб в условиях метастазирования с SD или PR в течение не менее 12 недель на поддерживающей терапии анти-PD1.
• Иметь статус производительности 0, 1 или 2 по шкале производительности ECOG.
• Иметь исходный уровень HbA1c ≤ 6,4.

• Демонстрация адекватной функции органов. Все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения.

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
  2. Тромбоциты ≥100 000/мкл
  3. Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки)
  4. Креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН) (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl ≥60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения)
  5. Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
  6. АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ИЛИ ≤ 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень
  7. Альбумин > 2,5 мг/дл
  8. Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) ≤1,5 ​​X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов; Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
• У пациентов не должно быть активных метастазов в головной мозг по данным КТ/МРТ с контрастным усилением в течение 2 недель до начала приема исследуемых препаратов. Если известно, что у пациента ранее были метастазы в головной мозг, у него не должно быть признаков активного (увеличение и/или симптоматическое поражение) заболевания головного мозга по оценке МРТ в течение 4 недель после лечения SRS или WBRT.
• Пациенты, получившие облучение, могут быть включены в исследование, если лечащий врач установит, что они выздоровели после облучения и не испытывают связанных с облучением клинически значимых нежелательных явлений.
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней с момента регистрации.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Имеет текущий подтвержденный диагноз диабета 1 типа или диабета 2 типа, который был диагностирован по HbA1c ≥6,5, или принимает какие-либо гипогликемические препараты (инсулин, метформин и т. д.). Пациенты со скрининговым уровнем HbA1c 6,5–7,0 могут быть включены после обсуждения с главным исследователем. Пациенты, которые в настоящее время принимают метформин, будут исключены.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 (это исключает пациентов, получавших анти-PD1) или которые не выздоровели (т.е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных агентами вводили более 4 недель назад.
• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом. Примечание. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум двух недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином или физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной внутривенной антибактериальной терапии.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Имеет известный анамнез или положительный результат на гепатит B (реактивный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]) или гепатит C (обнаружена РНК вируса гепатита C [HCV] [качественно]). Примечание. При отсутствии анамнеза тестирование необходимо проводить только при наличии клинического подозрения на гепатит В или С.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.