Um teste de pembrolizumabe e metformina versus pembrolizumabe isolado em melanoma avançado

Critério de inclusão:

• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
• Tem melanoma irressecável (estágio III) ou avançado (estágio IV).
• Ter 18 anos de idade ou mais no dia da assinatura do consentimento informado
• Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1. Pacientes sem doença mensurável podem ser incluídos no estudo após discussão com o Patrocinador, uma vez que o objetivo primário do estudo é Ki-67 de TIL (citometria de fluxo)
• Ter doença passível de biópsia. Esteja disposto a fornecer tecido de uma biópsia recém-obtida de uma lesão tumoral. Recém-obtida é definida como uma amostra obtida até 30 dias antes do início do tratamento no Dia 1.
• Os pacientes podem ter recebido terapia adjuvante anterior com inibidores anti-PD-1, anti-CTLA-4 ou BRAF/MEK.
• Os pacientes podem ser virgens de tratamento de imunoterapia no cenário avançado ou podem estar em terapia anti-PD-1 com SD ou PR por pelo menos 12 semanas. Os pacientes podem ter recebido ipilimumabe mais nivolumabe no cenário metastático com SD ou PR por pelo menos 12 semanas com anti-PD1 de manutenção.
• Ter um status de desempenho de 0, 1 ou 2 na escala de desempenho ECOG.
• Ter uma linha de base HbA1c ≤ 6,4.

• Demonstrar função adequada dos órgãos. Todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento.

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL
  2. Plaquetas ≥100.000 / mcL
  3. Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação)
  4. Creatinina sérica OU Depuração de creatinina medida ou calculada ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN) (a TFG também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl ≥60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional)
  5. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
  6. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas
  7. Albumina >2,5 mg/dL
  8. Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes; Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Os pacientes devem estar livres de metástases cerebrais ativas por tomografia computadorizada/ressonância magnética com contraste dentro de 2 semanas antes de iniciar os medicamentos do estudo. Se conhecido por ter metástases cerebrais anteriores, não deve haver evidência de doença cerebral ativa (aumento e/ou lesões sintomáticas) na avaliação por ressonância magnética dentro de 4 semanas após o tratamento com SRS ou WBRT.
• Os pacientes que receberam radiação podem ser inscritos se o médico assistente determinar que eles se recuperaram da radiação e não estão apresentando eventos adversos clinicamente significativos relacionados à radiação.
• Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias a partir do momento do registro.
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.

Critério de exclusão:

• Tem um diagnóstico atual confirmado de diabetes tipo 1 ou diabetes tipo 2 que foi diagnosticado por HbA1c ≥6,5 ou está tomando algum medicamento hipoglicemiante (insulina, metformina, etc.). Pacientes com triagem de HbA1c 6,5-7,0 podem ser incluídos após discussão com o investigador principal. Os pacientes atualmente em uso de metformina serão excluídos.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo (isso exclui pacientes em anti-PD1) ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrado mais de 4 semanas antes.
• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente. Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo. Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos duas semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, terapia de reposição de tiroxina ou corticosteroide fisiológico para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual.
• Tem uma infecção ativa que requer antibioticoterapia intravenosa sistêmica.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Tem um histórico conhecido de ou é positivo para hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (vírus da hepatite C [HCV] RNA [qualitativo] é detectado). Nota: Sem história conhecida, o teste só precisa ser realizado se houver suspeita clínica de Hepatite B ou C.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.