Un ensayo de pembrolizumab y metformina versus pembrolizumab solo en melanoma avanzado

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tiene melanoma no resecable (etapa III) o avanzado (etapa IV).
• Tener 18 años de edad o más el día de la firma del consentimiento informado
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1. Los pacientes sin enfermedad medible pueden incluirse en el estudio después de discutirlo con el patrocinador, dado que el criterio de valoración principal del estudio es Ki-67 de TIL (citometría de flujo)
• Tener enfermedad biopsiable. Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia recién obtenida de una lesión tumoral. Recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 30 días antes del inicio del tratamiento en el Día 1.
• Los pacientes pueden haber recibido terapia adyuvante previa con inhibidores anti-PD-1, anti-CTLA-4 o BRAF/MEK.
• Los pacientes pueden no haber recibido tratamiento de inmunoterapia en el entorno avanzado o pueden estar en terapia anti-PD-1 con SD o PR durante al menos 12 semanas. Los pacientes pueden haber recibido ipilimumab más nivolumab en el entorno metastásico con SD o PR durante al menos 12 semanas con anti-PD1 de mantenimiento.
• Tener un estado funcional de 0, 1 o 2 en la escala de rendimiento ECOG.
• Tener una HbA1c basal ≤ 6,4.

• Demostrar una función adecuada de los órganos. Todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL
  2. Plaquetas ≥100.000 / mcL
  3. Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación)
  4. Creatinina sérica O Depuración de creatinina medida o calculada ≤1,5 ​​X límite superior normal (ULN) (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl ≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X LSN institucional)
  5. Bilirrubina total en suero ≤ 1,5 X ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN
  6. AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas
  7. Albúmina >2,5 mg/dL
  8. Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes; Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Los pacientes deben estar libres de metástasis cerebrales activas mediante tomografías computarizadas/resonancias magnéticas con contraste dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de los fármacos del estudio. Si se sabe que tiene metástasis cerebrales previas, no debe tener evidencia de enfermedad cerebral activa (aumento de tamaño y/o lesiones sintomáticas) en la evaluación de MRI dentro de las 4 semanas posteriores al tratamiento con SRS o WBRT.
• Los pacientes que han recibido radiación pueden inscribirse si el médico tratante determina que se han recuperado de la radiación y no están experimentando eventos adversos clínicamente significativos relacionados con la radiación.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días posteriores al momento del registro.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Tiene un diagnóstico actual confirmado de diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 que ha sido diagnosticado por un HbA1c ≥6.5, o está tomando algún medicamento hipoglucemiante (insulina, metformina, etc.). Los pacientes con una HbA1c de detección de 6,5 a 7,0 pueden incluirse después de discutirlo con el investigador principal. Se excluirán los pacientes que actualmente toman metformina.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio (esto excluye a los pacientes con anti-PD1) o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrado más de 4 semanas antes.
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente. Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos dos semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia con antibióticos intravenosos sistémicos.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene antecedentes conocidos o es positivo para la hepatitis B (reacción al antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o hepatitis C (se detecta ARN [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC]). Nota: Sin antecedentes conocidos, solo es necesario realizar la prueba si existe sospecha clínica de hepatitis B o C.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.