Et forsøg med Pembrolizumab og Metformin versus Pembrolizumab alene i avanceret melanom

Inklusionskriterier:

• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen.
• Har ikke-operabelt (stadie III) eller fremskredent (stadie IV) melanom.
• Vær 18 år eller ældre på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Patienter uden målbar sygdom kan inkluderes i undersøgelsen efter diskussion med sponsoren, givet at undersøgelsens primære endepunkt er Ki-67 af TIL (flowcytometri)
• Har biopsierbar sygdom. Vær villig til at give væv fra en nyligt opnået biopsi af en tumorlæsion. Nyindhentet er defineret som en prøve, der er opnået op til 30 dage før påbegyndelse af behandling på dag 1.
• Patienter kan have modtaget tidligere adjuverende behandling med anti-PD-1-, anti-CTLA-4- eller BRAF/MEK-hæmmere.
• Patienter kan være immunterapi-naive i avanceret indstilling eller kan være i anti-PD-1-behandling med SD eller PR i mindst 12 uger. Patienter kan have modtaget ipilimumab plus nivolumab i metastaserende omgivelser med SD eller PR i mindst 12 uger på vedligeholdelses-anti-PD1.
• Har en præstationsstatus på 0, 1 eller 2 på ECOG Performance Scale.
• Har en baseline HbA1c ≤ 6,4.

• Demonstrere tilstrækkelig organfunktion. Alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart.

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500 /mcL
  2. Blodplader ≥100.000 / mcL
  3. Hæmoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L uden transfusion eller EPO-afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)
  4. Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet som kreatininclearance ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN) (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl ≥60 mL/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN)
  5. Total bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN
  6. AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
  7. Albumin >2,5 mg/dL
  8. International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia; Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Patienter skal være fri for aktive hjernemetastaser ved kontrastforstærkede CT/MRI-scanninger inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesmedicinen. Hvis det vides at have tidligere hjernemetastaser, må der ikke være tegn på aktiv (forstørrende og/eller symptomatisk læsioner) hjernesygdom ved MR-evaluering inden for 4 uger efter SRS- eller WBRT-behandling.
• Patienter, der har modtaget stråling, kan indskrives, hvis den behandlende læge fastslår, at de er kommet sig efter stråling og ikke oplever strålingsrelaterede klinisk signifikante bivirkninger.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage fra registreringstidspunktet.
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

Ekskluderingskriterier:

• Har en aktuel bekræftet diagnose af type 1-diabetes eller type 2-diabetes, som er blevet diagnosticeret med en HbA1c ≥6,5, eller er på nogen form for hypoglykæmisk medicin (insulin, metformin osv.). Patienter med en screening HbA1c 6,5-7,0 kan inkluderes efter drøftelse med hovedinvestigator. Patienter i øjeblikket på metformin vil blive udelukket.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1 (dette udelukker patienter på anti-PD1), eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel. Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen. Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
• Har kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst to uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxine eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk IV-antibiotisk behandling.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Har en kendt historie med eller er positiv for hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatitis C (hepatitis C virus [HCV] RNA [kvalitativ] er påvist). Bemærk: Uden kendt historie skal testning kun udføres, hvis der er klinisk mistanke om hepatitis B eller C.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.