Zkouška Pembrolizumabu a Metforminu versus Pembrolizumabu samotného u pokročilého melanomu

Kritéria pro zařazení:

• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
• Máte neresekabilní (stadium III) nebo pokročilý (stadium IV) melanom.
• Být starší 18 let v den podpisu informovaného souhlasu
• Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Pacienti bez měřitelného onemocnění mohou být zařazeni do studie po projednání se sponzorem, vzhledem k tomu, že primárním cílem studie je Ki-67 TIL (průtoková cytometrie).
• Mít biopsii onemocnění. Buďte ochotni poskytnout tkáň z nově získané biopsie nádorové léze. Nově získaný je definován jako vzorek získaný do 30 dnů před zahájením léčby v den 1.
• Pacienti mohli dříve dostávat adjuvantní léčbu inhibitory anti-PD-1, anti-CTLA-4 nebo BRAF/MEK.
• Pacienti mohou být v pokročilém nastavení na imunoterapii dosud neléčení nebo mohou být na anti-PD-1 terapii s SD nebo PR po dobu alespoň 12 týdnů. Pacienti mohli dostávat ipilimumab plus nivolumab v metastatickém stavu s SD nebo PR po dobu nejméně 12 týdnů na udržovací anti-PD1.
• Mít stav výkonu 0, 1 nebo 2 na stupnici výkonu ECOG.
• Mít výchozí hodnotu HbA1c ≤ 6,4.

• Prokázat adekvátní funkci orgánů. Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby.

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /mcL
  2. Krevní destičky ≥100 000 / mcL
  3. Hemoglobin ≥9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na EPO (do 7 dnů od posouzení)
  4. Sérový kreatinin NEBO Naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ústavní horní hranice normy)
  5. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
  6. AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami
  7. Albumin >2,5 mg/dl
  8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5 ​​X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Pacienti musí být bez aktivních mozkových metastáz pomocí kontrastních CT/MRI skenů během 2 týdnů před zahájením podávání studovaných léků. Pokud je známo, že má předchozí mozkové metastázy, nesmí mít známky aktivního (zvětšující se a/nebo symptomatické léze) mozkového onemocnění při hodnocení MRI do 4 týdnů od léčby SRS nebo WBRT.
• Pacienti, kteří podstoupili ozařování, mohou být zařazeni, pokud ošetřující lékař rozhodne, že se zotavili z ozařování a nezaznamenali klinicky významné nežádoucí účinky související s ozářením.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů od registrace.
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

Kritéria vyloučení:

• Má aktuálně potvrzenou diagnózu diabetu 1. typu nebo diabetu 2. typu, který byl diagnostikován HbA1c ≥6,5, nebo užívá hypoglykemické léky (inzulín, metformin atd.). Pacienti se screeningem HbA1c 6,5-7,0 mohou být zařazeni po diskusi s hlavním zkoušejícím. Pacienti v současné době užívající metformin budou vyloučeni.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie (toto nezahrnuje pacienty na anti-PD1) nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podána před více než 4 týdny.
• Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou. Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie. Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň dvou týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. substituční terapie tyroxinem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou IV antibiotickou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Má známou anamnézu nebo je pozitivní na hepatitidu B (reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo hepatitidu C (je zjištěna kvalitativní RNA viru hepatitidy C [HCV]). Poznámka: Bez známé anamnézy je nutné testování provést pouze v případě klinického podezření na hepatitidu B nebo C.
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.