A pembrolizumab és a metformin versus pembrolizumab egyedüli vizsgálata előrehaladott melanomában

Bevételi kritériumok:

• Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz.
• Nem reszekálható (III. stádium) vagy előrehaladott (IV. stádium) melanomája van.
• Legyen 18 éves vagy idősebb a beleegyezés aláírásának napján
• Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján. A szponzorral folytatott megbeszélést követően a mérhető betegségben nem szenvedő betegek bevonhatók a vizsgálatba, mivel a vizsgálat elsődleges végpontja a TIL (áramlási citometria) Ki-67-e.
• Biopsziás betegsége van. Legyen hajlandó szövetet biztosítani egy daganatos elváltozás újonnan kapott biopsziájából. Az újonnan vett minta az 1. napon történő kezelés megkezdése előtt legfeljebb 30 nappal vett minta.
• A betegek korábban anti-PD-1, anti-CTLA-4 vagy BRAF/MEK inhibitorokkal adjuváns kezelést kaphattak.
• Előfordulhat, hogy a betegek előrehaladott állapotban még nem részesültek immunterápiás kezelésben, vagy legalább 12 hétig anti-PD-1 terápiában részesülhetnek SD-vel vagy PR-vel. A betegek legalább 12 hétig kaphattak ipilimumabot plusz nivolumabot metasztatikus környezetben SD vagy PR esetén, fenntartó anti-PD1 kezelés során.
• 0, 1 vagy 2 teljesítményállapottal kell rendelkeznie az ECOG teljesítményskálán.
• A kiindulási HbA1c értéke ≤ 6,4.

• Mutassa be a megfelelő szervműködést. Minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni a kezelés megkezdését követő 14 napon belül.

  1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500 /mcL
  2. Vérlemezkék ≥100 000 / mcL
  3. Hemoglobin ≥9 g/dl vagy ≥5,6 mmol/L transzfúzió vagy EPO-függőség nélkül (az értékeléstől számított 7 napon belül)
  4. Szérum kreatinin VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (a GFR a kreatinin vagy a CrCl ≥60 ml/perc helyett is használható olyan személyeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek)
  5. A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 X ULN VAGY Direkt bilirubin ≤ ULN azoknál az alanyoknál, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 ULN
  6. AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN VAGY ≤ 5 X ULN májmetasztázisos alanyoknál
  7. Albumin > 2,5 mg/dl
  8. Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van; Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• A betegeknek mentesnek kell lenniük az aktív agyi metasztázisoktól a kontrasztanyagos CT/MRI-vizsgálatok alapján a vizsgált gyógyszerek szedésének megkezdése előtt 2 héten belül. Ha ismert, hogy korábban agyi áttétjei vannak, az SRS- vagy WBRT-kezelést követő 4 héten belül nem lehet aktív (nagyobbodó és/vagy tünetekkel járó) agyi betegség jele az MRI-vizsgálat során.
• A sugárkezelésben részesült betegek felvételére akkor kerülhet sor, ha a kezelőorvos megállapítja, hogy felépültek a sugárkezelésből, és nem tapasztalnak sugárzással összefüggő klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket.
• A fogamzóképes nőbetegeknek a regisztrációtól számított 7 napon belül negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük.
• A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket sebészetileg nem sterilizáltak, vagy akiknek több mint 1 éve nem volt menstruációja.
• A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.

Kizárási kritériumok:

• Jelenleg megerősített diagnózisa 1-es típusú cukorbetegség vagy 2-es típusú cukorbetegség, amelyet HbA1c ≥6,5-nél diagnosztizáltak, vagy bármilyen hipoglikémiás gyógyszert szed (inzulin, metformin stb.). HbA1c 6,5-7,0 szűréssel rendelkező betegek bevonhatók a vizsgálatvezetővel folytatott megbeszélés után. A jelenleg metformint szedő betegek kizárásra kerülnek.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
• Ismert aktív tbc (Bacillus Tuberculosis) kórtörténete.
• A pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
• Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt a vizsgálat 1. napja előtti 4 héten belül (ez nem vonatkozik az anti-PD1-ben szenvedő betegekre), vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozatú vagy a kiinduláskor) a szerek okozta nemkívánatos eseményekből több mint 4 héttel korábban adták be.
• Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből. Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra. Ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a terápia megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák, illetve az in situ méhnyakrák.
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább két hétig a képalkotó progresszió jele nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás IV antibiotikum kezelést igényel.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
• Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) története.
• Hepatitis B (hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reakcióképes) vagy hepatitis C (hepatitis C vírus [HCV] RNS [minőségi] kimutatása) ismert, vagy arra pozitív. Megjegyzés: Ismert előzmény nélkül a vizsgálatot csak akkor kell elvégezni, ha fennáll a hepatitis B vagy C klinikai gyanúja.
• Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül. Megjegyzés: A szezonális influenza elleni védőoltások általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.